李寧 韓璐 陳曉平

每一次的科學探索，都來自大膽假設、小心求證。

腫瘤由基因突變引起，如今擁有化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種治療手段，科學的進步不是直線或者連續(xù)曲線，而是一個個臺階的階梯式跨越。

數(shù)十年化療之后，迎來20年的靶向治療，隨即進入免疫治療時代。我們在一個認知平臺上，不斷積累，積累到一定程度后，階梯式上升;也許橫向看，每個階梯停留時間在縮短，跨越本身并不會變得容易。

腫瘤治療剛剛進入免疫時代，對免疫治療本身以及PD-1，有很多理解與應用上的欠缺，發(fā)現(xiàn)下一個“PD-1”還要多久，我也不知道。可以知道的是，要有量的積累，才可能有質(zhì)的飛躍。

關于腫瘤、關于人體，尚有太多未知。

三個分期

1980年代，科學界對腫瘤成因形成了共識——基因突變，那什么導致了基因突變？現(xiàn)在還沒有完全解答。

醫(yī)學界公認是有多種因素誘發(fā)而成，比如遺傳因素、環(huán)境因素、生長過程的外部偶發(fā)因素……我們距離徹底根治腫瘤有一定距離的原因，就是不清楚腫瘤產(chǎn)生以及基因突變的機理，也無法預防基因突變的發(fā)生。

現(xiàn)在，腫瘤治療仍局限在基因突變后如何矯正，消滅已形成的腫瘤，從遺傳學角度，暫時沒辦法改變。

腫瘤預防領域，現(xiàn)在有兩個方向：一是安吉麗娜·朱莉的做法，發(fā)現(xiàn)自己基因有突變可能，提前治療或者切除。當然，這樣的做法是否有必要，業(yè)界始終有爭議。一是改變生活習慣，有研究證明，運動對預防基因突變和預防腫瘤有一定效果。不過，致病機理不明確，也無法找到其他有效的方法。

腫瘤治療領域，得益于認知深入以及技術(shù)發(fā)展，“抗腫瘤”戰(zhàn)役經(jīng)過三個階段：

○ 電燙、化療、放療

早期階段可形象形容為“燒殺搶掠”：“燒”是以電燙手段對腫瘤進行燒毀;“殺”是以手術(shù)切割腫瘤;“搶”是通過血液營養(yǎng)斷供，停止腫瘤的生長;“掠”是化療放療手段，以細胞毒殺死癌細胞。

化療、放療經(jīng)歷了半個多世紀的歷史，1990年代起，人們逐漸意識到，“殺敵一千、自損八百”療法存在嚴重毒副作用，是一把雙刃劍，在化療過程中，病患控制腫瘤，也付出了巨大代價，極大影響生活質(zhì)量。

○ 靶向治療

1990年代，抗癌進入靶向治療的時代，主要受益于基因技術(shù)發(fā)展，以及基因突變引起腫瘤的共識形成，對于部分癌癥，能在基因中尋找到促進腫瘤生長的靶點，并且加以抑制。

靶向治療的經(jīng)典藥品是“易瑞沙”，適用于既往接受過化療的局部晚期病患，或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的患者。靶向治療的有效性，實際上驗證了基因突變引發(fā)腫瘤的觀點。

由于治療只針對腫瘤里特殊表達的基因靶點，與化療相比，靶向治療的毒性較低;靶點正確的情況下，療效會更顯著。傳統(tǒng)化療，對腫瘤治療的有效率大概在5%-10%，靶向藥的效果，例如“格列衛(wèi)”的有效率，基本超過60%-70%。

○ 免疫治療

靶向治療的問題在于，只是控制腫瘤的過程，離痊愈有距離，很多起到的作用只是抑制腫瘤生長。

誕生靶向治療20年后，我們跨入免疫治療時代。免疫治療并不是一個全新概念，從疫苗開始計，其歷史差不多有200年，只是在腫瘤治療上，由于治療機制不明確，用法、用量以及療效都難以確定，發(fā)展一度停滯。

直到1990年代初，PD-1的發(fā)現(xiàn)使腫瘤免疫治療出現(xiàn)劃時代進步。

相比前兩個階段，免疫治療的作用機理完全不同，前兩者作用在腫瘤細胞，免疫治療作用在正常的免疫細胞，或者是被抑制的免疫細胞上，進而提高免疫細胞功能，實現(xiàn)消滅腫瘤的目的。

免疫治療的邏輯，是促使免疫機制正常化、免疫功能正常化。作用機理的不同，使治療結(jié)果也不同。免疫治療更有效率，只要針對病患是有效的，其對腫瘤的抑制時間更長，且會長時間有效。

舉個例子，針對某種腫瘤，化療和免疫治療都能達到50%的有效率，可是，化療的有效率只是暫時將發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞殺死，而免疫治療則是機體本身對腫瘤有了識別功能，不僅抑制腫瘤的生長，且?guī)椭梭w產(chǎn)生自動防御體系，可以抑制潛在的腫瘤。

PD-1這類藥物，在機體內(nèi)一旦有效后，很多腫瘤疾病的控制率可以達到70%以上。因為腫瘤發(fā)生機制尚不清楚，要徹底消滅腫瘤可能要更長的時間，可以預測的是，在未來5-10年，將腫瘤變成慢性病的目標會越來越近。

免疫紀元

PD-1被發(fā)現(xiàn)以來，一直在腫瘤治療領域受到熱捧。

無論化療或放療，都是選擇從腫瘤本身入手，PD-1作用在人體的免疫細胞，提高自身的免疫力，幫助免疫細胞發(fā)揮其正常作用，就不再僅針對某一特定腫瘤。這也是為什么說，PD-1是人類有史以來最廣譜的抗腫瘤藥。

與其說PD-1是抗腫瘤藥，不如說它是免疫藥，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，PD-1不只是對腫瘤有效，對部分感染性疾病也有一定作用。臨床治療時，PD-1藥物采用聯(lián)合用藥的形式，配合化療、放療、靶向等治療手法，這樣，腫瘤抗原會更明顯暴露出來，免疫細胞能更好起到作用。

不過，是藥三分毒，不是說PD-1藥物完全安全有效。前不久，治療肺癌的PD-1免疫藥物“O藥”，在日本出現(xiàn)嚴重腦部副作用，導致11人發(fā)病、1人死亡。

如何解釋這么嚴重的副作用問題？

其實，評估藥物有效性與安全性時，我們會考慮風險獲益比，比值合適，藥物才值得開發(fā)、使用，如果風險大于獲益，藥品無效。治療上的安全有效，講究的就是合理的有效性與安全性，在風險獲益比可接受的范圍里，實現(xiàn)獲益最大化、風險最小化，完全去除副作用是不可能的。

以免疫系統(tǒng)為例，PD-1就可能會誘發(fā)免疫性疾病。由藥物或者其他因素進入機體之后，身體對抗原反應容易過激，這會形成過敏。從這個角度解釋，過敏性疾病是存在的。

PD-1提高了免疫細胞的殺傷力，它也有可能不只攻擊腫瘤細胞，且會攻擊正常的細胞，就也是一種過敏反應。那么，免疫細胞就有可能讓機體產(chǎn)生過敏性疾病，例如過敏性肝炎、過敏性腎炎、過敏性胰腺炎等。目前來看，絕大多數(shù)PD-1的毒副作用，都是過敏反應引起的。

在臨床應用時，我們面臨的難題是如何揚長避短，既使免疫細胞變強，又能將過敏反應控制在一定程度，進而降低對人體的損害。進行PD-1在內(nèi)的腫瘤免疫治療時，這也是應警惕的地方。

免疫治療的時間不長，從全球首款PD-1藥物歐狄沃（Opdivo）批準上市開始計，就5年時間，臨床經(jīng)驗不足，保證療效的前提下控制過敏反應，大家還在探索中。

在中國，癌癥基礎研究相對落后，中國國家癌癥中心掛牌成立，只有7年時間，在美國，國家癌癥中心成立已超過了50年。美國腫瘤病人的5年生存率約為72%左右，中國只有30%多。在腫瘤免疫治療方面，我們存在一定差距。目前，全球已批準的適應證大概10多個，中國只有三四個。

幸運的是，靶向治療之后，中國新技術(shù)應用上的差距在迅速縮小，比如，CAR-T細胞治療技術(shù)就獲得很好發(fā)展。短期內(nèi)，中國腫瘤病人的5年生存率有望達到70%，尤其血液腫瘤領域，很快會接近國際水平。

知情權(quán)之問

我們強調(diào)，醫(yī)藥是“解決未被滿足的臨床需求”，而在腫瘤領域，未被滿足的需求最多。技術(shù)快速發(fā)展，我們也面臨諸多問題，要解開更多疑惑。

首先，就先進技術(shù)與臨床應用而言，患者與醫(yī)生能否有深入了解？尤其就患者來說，理解合理治療的概念是個課題。

其次，信息爆炸時代，藥物的可及性、可選擇性越來越多，先進治療不代表最成熟的治療，怎樣的治療規(guī)范和機制才是最合理的？

目前在不同的治療領域，實際是不平衡的，有些治療領域技術(shù)較成熟，用藥指南或研究也相對成熟，但是，不少領域相對落后，缺乏標準。醫(yī)生對病人的治療標準、治療手段，是存在困擾的。

人都有選擇生存的權(quán)利，在生命最后時刻會嘗試抓住最后一根稻草，嘗試一些藥物與新技術(shù)，從人性與倫理上是可以理解的，應該被允許。無論是從國家的政策角度，還是從醫(yī)院救死扶傷的角度，在制定治療機制時，要有開放度。

當然，病人應該有較完備的知情權(quán)，以方便其判斷，究竟是救命稻草，還是壓死駱駝的最后一根稻草？政府、企業(yè)、醫(yī)院以及社會，有大量工作要做。

最重要的是企業(yè)、醫(yī)院和政府三方，要加強監(jiān)管，又要留出一定選擇權(quán)，確保知情權(quán)。特別是醫(yī)院機構(gòu)，要形成管理機制，保證嚴肅性和科學性，又能留有靈活性。這是個沉重的話題，又極具挑戰(zhàn)性。

此外，全社會也面臨用藥公平性與合理性的矛盾。

每個人都可望使用最有效、最先進的藥物，可究竟誰有資格獲得治療？有藥可醫(yī)，可及性不夠，會成為未來很大的社會問題，這不只是公平合理的問題，而是生與死的問題。技術(shù)越進步，問題越尖銳。

當然，問題與風險總是伴生著機會與可能。

個人認為，未來醫(yī)藥的發(fā)展，醫(yī)療機械是不可忽視的領域。研究PD-1免疫治療時，也不免會想，若以后器官移植得到跳躍式發(fā)展，那么，吃藥治療的方式會不會被徹底顛覆？

從醫(yī)學本身來看，未知太多，但是，規(guī)律性的特征是，行業(yè)只會一點點往前進步，不會退步。醫(yī)學發(fā)展，在已知事實基礎上，勢必會越走越遠，知道得越來越多，就像人的平均壽命，肯定會越來越長，探索之路的前進方向是確定的。

（李寧為君實生物CEO，曾任賽諾菲集團副總裁兼亞洲區(qū)藥政與醫(yī)學政策主管）