崔佳 金金 何磊 譚曉明 楊菁菁 孫鐵英

1北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 100730；2北京醫(yī)院病理科 100730

滲出性胸腔積液是呼吸科常見疾病,我國(guó)最常見的兩大病因是結(jié)核性胸膜炎和惡性腫瘤[1]。淋巴瘤是導(dǎo)致惡性胸腔積液的三大原因之一[2],約20%～30%的淋巴瘤患者合并胸腔積液[3],但是以胸腔積液為主要表現(xiàn)的淋巴瘤少見。患者常因呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽等癥狀首診于呼吸科,胸腔積液表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞升高為主的滲出液,多伴腺苷脫氨酶 (adenosine deaminase,ADA)升高[4-5],因此極易與其他疾病,尤其是結(jié)核性胸膜炎混淆[5]。淋巴瘤是一種惡性疾病,漏診和延誤治療的后果極為嚴(yán)重。本研究回顧性分析因胸腔積液就診的淋巴瘤患者的臨床特點(diǎn),旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年1月1日至2017年12月31日以胸腔積液為主要表現(xiàn),在北京醫(yī)院住院,最終確診為淋巴瘤的成年患者11例。排除標(biāo)準(zhǔn)為既往有惡性腫瘤病史。本研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則。為回顧性臨床病例研究,未收集可識(shí)別受試者的信息,研究過(guò)程中用一個(gè)獨(dú)一無(wú)二的編號(hào)代表患者,編碼信息被妥善存放在北京醫(yī)院。在科學(xué)會(huì)議或者科學(xué)雜志上發(fā)表本研究獲得的研究信息和數(shù)據(jù)時(shí),患者的身份將不會(huì)被公開。

1.2 研究方法 收集臨床資料、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、影像資料和病理結(jié)果進(jìn)行分析。胸水檢查采用胸穿后第一次送檢的標(biāo)本結(jié)果。血液檢查選擇距離胸水檢查前后3 d內(nèi)最近的一次結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)和資料均為雙人雙錄入,采用 Microsoft office Excel 2007 和 Microsoft office Word 2007進(jìn)行記錄、數(shù)字計(jì)算和處理。計(jì)量資料以M(QR)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2009年至2017年因胸腔積液在北京醫(yī)院就診,最終被診斷為淋巴瘤的患者11例。其中,男5例,女6例；年齡66 (42)歲；1例有結(jié)核病史；經(jīng)淋巴結(jié)活檢確診7例 (縱隔淋巴結(jié)2例、鎖骨上淋巴結(jié)2例、頸部淋巴結(jié)3例),骨髓活檢確診2例,胸水細(xì)胞學(xué)檢查加免疫組織化學(xué)診斷2例。根據(jù) WHO 淋巴瘤分類,成熟B 細(xì)胞腫瘤10例,成熟T 和自然殺傷細(xì)胞瘤1例。7例行骨髓活檢,見骨髓侵犯4例。

2.2 癥狀和體征 11例患者的主要癥狀是呼吸困難,其他癥狀包括發(fā)熱8例、食欲下降6例、咳嗽6例、咳痰5 例、盜汗4 例、胸痛1 例、咯血1例,出現(xiàn)癥狀到確診的時(shí)間0.67 (8.5)個(gè)月?；颊唧w質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)23.01(6.09)kg/m2,體格檢查可見淺表淋巴結(jié)腫大5例,肝臟腫大3例,脾臟腫大3例 (表1)。

2.3 血液檢查 血常規(guī)提示白細(xì)胞異常5例 (降低3例、升高2例),貧血6例,血小板異常4例(降低1 例、升高3 例)。9 例患者血乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高,LDH 376(317)U/L,肝功能異常4例,腎功能異常3例。血癌胚抗原均正常范圍。

2.4 胸腔積液檢查 黃色8例,血性2例,乳糜樣胸水1 例。9 例患者為雙側(cè)胸腔積液。根據(jù)Light標(biāo)準(zhǔn),10例患者的胸水符合滲出液,1例為漏出液,漏出液患者同時(shí)患有干燥綜合征和嚴(yán)重低蛋白血癥。李瓦他實(shí)驗(yàn)均為陽(yáng)性。胸水 WBC 1 405 (4 391)/mm3,分類以淋巴細(xì)胞為主,比例為94.7% (41.0%),僅有1例單個(gè)核百分比低于50%。8 例胸水 ADA 為31.45 (81.88)U/L,其中4例胸水ADA＞40 U/L。胸腔積液/血清蛋白比值0.66 (0.26),胸腔積液/血清LDH 1.03(0.59),血清LDH/胸腔積液ADA 22.85(50.29)。所有患者胸腔積液找抗酸桿菌、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和/或PCR 檢查均為陰性 (表2)。

表1 以胸腔積液首診的淋巴瘤11例患者基本資料

表2 以胸腔積液首診的11例淋巴瘤患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.5 影像學(xué)檢查 10例患者行胸部CT 檢查,除胸腔積液外,縱隔、肺門、腋窩或鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大8例,心包積液5例,肺結(jié)節(jié)3例,磨玻璃影2例,肺內(nèi)腫塊1例,局部胸膜增厚1例,胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)1例,骨質(zhì)破壞1例。6例行PET-CT,均可見全身多部位淋巴結(jié)腫大,代謝活性增高,另有1例肺內(nèi)高代謝結(jié)節(jié),1例多漿膜腔積液,1例全身骨髓和骨骼彌漫代謝活性增高,1例增厚的腹膜代謝活性增高。4例患者行胸腹盆腔增強(qiáng)CT,也可見腹盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

2.6 胸水細(xì)胞學(xué)檢查 6例患者首次胸腔積液中找到腫瘤細(xì)胞,結(jié)合免疫組織化學(xué)考慮淋巴瘤。5例患者首次胸水中沒有找到腫瘤細(xì)胞,但是有3例分別于確診后2個(gè)月、6個(gè)月和19個(gè)月再次胸穿,胸水中找到腫瘤細(xì)胞,結(jié)合免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)檢查,符合淋巴瘤 (圖1)。

2.7 治療和預(yù)后 7例化療,化療2～6療程后胸水量減少或消失,肺部陰影變小。3例失訪 (1例放棄治療、2例回當(dāng)?shù)刂委?,1例放棄化療,對(duì)癥支持,8個(gè)月后死于消化道大出血。

3 討論

雖然淋巴瘤是導(dǎo)致惡性胸腔積液的第三大原因,但是以胸腔積液為主要表現(xiàn)的淋巴瘤并不常見。本組患者主因呼吸困難伴發(fā)熱就診,臨床癥狀缺乏特異性,36%的患者沒有淺表淋巴結(jié)或肝脾腫大。91%的患者胸水表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞升高為主的滲出液,50%的胸水ADA 明顯升高。胸部CT 表現(xiàn)多種多樣,20%的患者胸部CT 沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)異常腫大。45%的患者初次胸水沒有找到腫瘤細(xì)胞。患病率低、臨床特點(diǎn)和胸水性質(zhì)缺乏特異性導(dǎo)致該病極易與肺炎、結(jié)核性胸膜炎等常見疾病混淆。既往報(bào)道中,以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的淋巴瘤患者首次入院誤診率高達(dá)81%[6],而另一研究發(fā)現(xiàn)7例以胸腔積液為首發(fā)臨床表現(xiàn)的淋巴瘤患者中4例患者曾考慮結(jié)核性胸膜炎并進(jìn)行了抗結(jié)核治療[5]。本研究中4例患者在基層醫(yī)院初診,沒有進(jìn)行全面檢查,誤診為呼吸道感染、淋巴結(jié)炎。3例患者初診于三級(jí)醫(yī)院,其中2 例被誤診為結(jié)核病,1例診斷為特發(fā)性乳糜胸,最長(zhǎng)誤診時(shí)間達(dá)8個(gè)月余。

圖1 淋巴瘤患者胸水細(xì)胞學(xué)檢查 A：涂片內(nèi)可見大量的,密集成片的異常淋巴細(xì)胞,其中見正常炎癥細(xì)胞及少量間皮細(xì)胞 HE ×100；B：異常淋巴細(xì)胞細(xì)胞核較正常淋巴細(xì)胞大,多為中等大小,核膜不規(guī)則或扭曲,有明顯的畸形,核內(nèi)染色質(zhì)細(xì)膩,核仁不明顯,可見核分裂像,胞漿稀少 HE ×400

淋巴瘤出現(xiàn)胸腔積液的機(jī)制很多,包括直接侵犯胸膜或肺、感染或放射損傷、靜脈回流受阻和淋巴管回流障礙等[3]。不同機(jī)制造成的胸腔積液特點(diǎn)不同,即使是漏出液也存在淋巴瘤的可能。本組患者中就有1例表現(xiàn)為漏出液,可能與腫大淋巴結(jié)壓迫導(dǎo)致靜脈回流受阻,同時(shí)患者低蛋白血癥有關(guān)。另有1例高齡患者,胸水檢查符合真性乳糜胸,多次病理沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞,被誤診為特發(fā)性乳糜胸,因一般情況差選擇保守治療,6個(gè)月后才在胸水中找到腫瘤細(xì)胞。淋巴瘤導(dǎo)致乳糜胸的常見原因是患者腫大的縱隔淋巴結(jié)壓迫、浸潤(rùn)胸導(dǎo)管及其分支將導(dǎo)致淋巴回流受阻,淋巴液外滲入胸腔。但是該患者初診時(shí)胸部CT 并沒有發(fā)現(xiàn)異常腫大的淋巴結(jié),乳糜胸形成原因不詳。據(jù)報(bào)道,約19%的非霍奇金淋巴瘤患者胸腔積液呈乳糜樣[7],因此診斷特發(fā)性乳糜胸前一定要謹(jǐn)慎排查腫瘤。

胸水ADA 升高一直被認(rèn)為在結(jié)核性胸膜炎的診斷中具有重要地位,多數(shù)研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)ADA＞30～50 U/L 時(shí),診斷的敏感度、特異度最高[8-9]。但是ADA 升高不僅見于結(jié)核性胸膜炎,有研究提示超過(guò)半數(shù)的淋巴瘤相關(guān)性胸腔積液ADA 升高,當(dāng)ADA 大于250 U/L時(shí),僅見于淋巴瘤和肺炎旁胸腔積液[10]。ADA 包括ADA1和ADA2 2種同工酶,ADA1廣泛分布于各種細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞,而ADA2僅見于單核細(xì)胞[11]。因此淋巴瘤患者以ADA1 升高為主,而結(jié)核性胸膜炎患者以ADA2升高為主。小樣本量的研究已經(jīng)證實(shí),檢測(cè)ADA 同工酶在鑒別結(jié)核性胸膜炎和惡性胸腔積液方面具有更高的敏感度和特異度[12-13]。但是目前臨床上檢測(cè)的ADA 是兩者之和,所以僅憑ADA 升高,難以對(duì)2種疾病做出鑒別。

血清LDH 是一種廣泛存在于人體組織中的糖酵解酶,發(fā)生惡性腫瘤時(shí)釋放增多,導(dǎo)致血LDH升高。近年來(lái)有學(xué)者提出采用血清LDH/胸水ADA 鑒別良惡性胸腔積液,當(dāng)血清LDH/胸水ADA＞20 U/L時(shí),診斷惡性胸腔積液的敏感度為95%～98%,特異度為85%～94%[14-15]。本研究中僅50%的患者血清LDH/胸水ADA＞20 U/L,陽(yáng)性率低于既往研究,原因可能與既往研究中惡性胸腔積液組都只納入了1～2例淋巴瘤有關(guān),這類患者胸腔積液ADA 同樣可以升高,因此血清LDH/胸水ADA 比例變小。淋巴瘤性胸腔積液和其他惡性腫瘤 (特別是實(shí)體瘤)導(dǎo)致的胸腔積液性質(zhì)的異同有待進(jìn)一步研究。

腫瘤胸膜浸潤(rùn)是淋巴瘤患者胸腔積液的主要原因,胸水中找到腫瘤細(xì)胞對(duì)發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液意義重大。然而淋巴瘤各亞型的形態(tài)學(xué)多種多樣,尤其是低度惡性的淋巴瘤,表現(xiàn)為小的成熟淋巴細(xì)胞,與反應(yīng)性胸腔積液極易混淆[3]。淋巴瘤患者胸腔積液細(xì)胞學(xué)的陽(yáng)性率低[3,5,16],其最主要影響因素與腫瘤的類型和分化程度有關(guān),其次受胸腔積液標(biāo)本的質(zhì)量、送檢是否及時(shí)以及病理醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的影響[5]。對(duì)可疑標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)檢查可以提高診斷準(zhǔn)確性。內(nèi)科胸腔鏡創(chuàng)傷小,可以清楚地觀察胸腔和胸膜,同時(shí)在直視下選取更大、更具有代表性的病變組織進(jìn)行活檢,對(duì)胸腔積液的確診率可達(dá)95.8%[17]。譚建龍等[5]報(bào)道,雖然內(nèi)科胸腔鏡下淋巴瘤性胸腔積液病變并不具特異性,但是經(jīng)內(nèi)鏡直視下有針對(duì)性的活檢,所有患者均一次性確診。除腫瘤胸膜浸潤(rùn)之外,淋巴瘤患者出現(xiàn)胸腔積液的原因還有很多,這類患者胸水找不到腫瘤細(xì)胞,因此不能通過(guò)細(xì)胞學(xué)陰性排除淋巴瘤。本研究中就有3例患者開始細(xì)胞學(xué)檢查陰性,確診數(shù)月后才在胸水中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞,推測(cè)可能與病情進(jìn)展有關(guān)。遺憾的是本研究中所有患者均沒有進(jìn)行胸腔鏡檢查,對(duì)于胸水中沒有找到腫瘤細(xì)胞的患者,胸水的產(chǎn)生是因?yàn)樾啬そ?rùn)還是壓迫所致的淋巴管回流障礙等原因并不能確定。今后對(duì)此類患者應(yīng)該完善胸腔鏡檢查并進(jìn)行胸膜活檢明確。

綜上所述,以胸腔積液為主要癥狀的淋巴瘤臨床表現(xiàn)特異性低,胸腔積液常規(guī)和生化結(jié)果難以與結(jié)核性胸膜炎鑒別。胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查意義重大,但是細(xì)胞學(xué)檢查陰性仍不能徹底排除淋巴瘤。對(duì)淋巴結(jié)、肝脾腫大或抗結(jié)核效果差的可疑患者反復(fù)送檢胸水病理,盡可能進(jìn)行組織活檢,可減少漏診。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突