劉伙亮， 梁星， 毛煒， 張臘， 包崑

（1.廣州市中醫(yī)院，廣東廣州 510130；2.廣東省中醫(yī)院，廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

膜性腎病是中老年原發(fā)性腎病綜合征常見的病理類型之一，以腎小球基底膜上皮側免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為病理特征，其中病因未明者稱為特發(fā)性膜性腎病[1]。膜性腎病的致病機理與抗原抗體結合形成原位免疫復合物或循環(huán)免疫復合物，從而激活補體有關[2]。

中藥雷公藤具有抗炎及免疫抑制等藥理作用，已被臨床應用于治療包括特發(fā)性膜性腎病在內(nèi)的腎小球疾病以及風濕免疫性疾病[3-6]。其治療特發(fā)性膜性腎病的機制可能與雷公藤可減少血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）及降低基底膜通透性有關[3-6]。本文擬對雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性進行Meta分析，以期為雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準 文獻納入標準：①雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的隨機對照試驗。文獻種類包括中文和英文。②文獻涉及的研究對象為經(jīng)腎穿刺活檢確診的膜性腎病，并排除腫瘤、感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物等相關繼發(fā)性因素。③試驗組以雷公藤為干預措施，包括在常規(guī)西醫(yī)治療、免疫抑制治療基礎上的聯(lián)合使用。④主要結局指標包括：完全緩解率、總有效率、24 h尿蛋白定量；次要指標：復發(fā)率、不良事件。療效評價分為完全緩解、部分緩解和無效。完全緩解：24 h尿蛋白定量＜0.4 g，血清白蛋白＞35 g/L，血肌酐恢復正常。部分緩解：24 h尿蛋白定量下降超過基礎值50%，且≤3.5 g，血清白蛋白＞30 g/L，血肌酐恢復正?；驘o變化。復發(fā)：治療達到痊愈或有效后，在用藥過程中再次出現(xiàn)腎病綜合征的臨床表現(xiàn)。其中總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

排除以下文獻：①非隨機對照試驗的臨床報道、病案報道、實驗研究及文獻綜述等；②重復報道的文獻；③無法獲取關鍵數(shù)據(jù)或指標的文獻。

1.2 文獻檢索 分別檢索中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang）等中文數(shù)據(jù)庫及The Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、Embase等英文數(shù)據(jù)庫。檢索時間為各庫建庫時間至2018年12月。中文檢索詞：雷公藤；原發(fā)性、特發(fā)性；膜性腎病、膜性腎炎、膜性腎小球腎炎。檢索時運用布爾邏輯詞進行組合。外文檢索詞：glomerulonephritis membranous，membranous nephr*，membranous glomerulo*，extramembranous nephr*， extramembranous glomerulo*； idiopathic，primary；Tripterygium wilfordii hook；tripterygium，leigongteng或lei gong teng。采用主題詞與自由詞相結合，并運用布爾邏輯詞進行組合。

1.3 文獻的篩選和資料提取 將檢索結果以題錄的形式導入NoteExpress保存，采用軟件查重與人工查重相結合。由兩名研究者閱讀題目、摘要及原文后提取資料并交叉核對，資料提取過程中遇到分歧時由兩人討論后決定，無法決定則由第三方仲裁決定。提取資料內(nèi)容包括一般資料（文章標題、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源）、研究特征（研究對象的基本情況、各組患者的基線可比性、干預措施）、觀察指標（完全緩解率、總有效率、24 h尿蛋白定量、復發(fā)率、不良事件）等。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 在Review Manager軟件中，采用Cochrane系統(tǒng)評價的偏倚風險評估工具進行評估，包括以下幾個方面：①隨機序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③實施偏倚（研究者和受試者施盲）；④測量偏倚（研究結局盲法評價）；⑤隨訪偏倚（結果數(shù)據(jù)的完整性）；⑥報告偏倚；⑦其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計方法 采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類資料采用相對危險度（risk ratios，RR）和95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示；連續(xù)性資料采用標準化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示。

根據(jù)各研究納入標準、干預措施、療效評價指標、方案設計等，評估臨床和方法學異質(zhì)性，若其一致者通過I2檢驗評估統(tǒng)計學異質(zhì)性。若P＞0.1且I2＜50%，表示研究間異質(zhì)性較小，可采用固定效應模型進行分析；若P≤0.1或I2≥50%，表明研究間異質(zhì)性明顯，則需進一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并采用隨機效應模型進行分析。若納入的研究數(shù)大于10，則采用倒漏斗圖（funnel plot）分析發(fā)表性偏倚；若結果中納入研究數(shù)小于10，則采用Egger’s檢驗方法分析發(fā)表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果 檢索獲取文獻302篇，將獲取文獻導入NotExpress中，查重后獲取文獻147篇。通過閱讀題目、摘要及原文，排除不相關文獻127篇；細讀全文，排除不符合納入標準文獻5篇，排除重復發(fā)表、數(shù)據(jù)不充分5篇。最終納入研究10個[7-16]，涉及761名患者。結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的10個隨機對照試驗均以雷公藤多苷片為研究藥物，無中藥湯劑形式。根據(jù)干預措施的不同，可分為雷公藤（TW）+血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）vs ACEI/ARB、雷公藤+免疫抑制類藥物如vs免疫抑制類藥物。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart for literature screening

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The general data of the included trials

2.3 納入文獻的偏移風險評價 納入的10個隨機對照試驗均提及“隨機”字樣，其中有5篇文獻提及了具體的隨機方法（均為隨機數(shù)字表法）；所有納入研究均未提及分組盲法的實行，考慮原因為免疫抑制類藥物的使用需要得到患者知情同意，未實施的可能性大。10篇文獻中雷公藤藥物干預時間最長12個月，無長期隨訪跟蹤報道，其中4篇文獻報道復發(fā)率。結果見圖2～3。

2.4 Meta分析結果 由于各研究納入標準、干預措施存在臨床異質(zhì)性，故分組對結局指標進行Meta分析，通過I2檢驗評估統(tǒng)計學異質(zhì)性，采取相應效應模型合并統(tǒng)計量。

2.4.1 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB的Meta分析結果 有3項研究對雷公藤+ACEI/ARB與ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的療效及安全性進行了對比，共納入183例患者，試驗組91例，對照組92例。雷公藤聯(lián)合ACEI/ARB（試驗組）與單用ACEI/ARB（試驗組）相比，試驗組在提高總有效率（RR=1.55，95%CI[1.08，2.25]，Z=2.35，P=0.02）、降低24 h尿蛋白定量（SMD=-0.41，95%CI[-0.70，-0.11]，Z=2.71，P=0.007）方面，差異具有統(tǒng)計學意義；在提高完全緩解率（RR=1.97，95%CI[0.89，4.37]，Z=1.66，P=0.10）方面差異無統(tǒng)計學意義。僅有1篇文獻提供復發(fā)率，有效區(qū)間與森林圖無效線相交，在降低復發(fā)率方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3篇文獻對不良反應進行了描述，主要表現(xiàn)在肝功能異常（治療組與對照組出現(xiàn)例數(shù)之比為7∶0）、白細胞減少（0∶0）、感染（0∶0）、月經(jīng)紊亂（4∶0）、胃腸道反應（2∶1）、體位性低血壓（1∶1）等6個方面。結果見圖4～8。

2.4.2 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物 有7項研究對雷公藤+免疫抑制類藥物與免疫抑制類藥物單用治療特發(fā)性膜性腎病的療效及安全性進行了對比，其中免疫抑制類藥物包括糖皮質(zhì)激素（GS）、他克莫司（FK506）、環(huán)孢素（CsA）、環(huán)磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）等。7項研究共納入患者578例，試驗組288例，對照組290例。雷公藤聯(lián)合免疫抑制類藥物（試驗組）與單用免疫抑制類藥物（對照組）相比，試驗組在提高完全緩解率（RR=1.80，95%CI[1.47，2.19]，Z=5.72，P＜0.000 01）、總有效率（RR=1.33，95%CI[1.12，1.57]，Z=3.30，P=0.001），降低24 h尿蛋白定量（SMD=-0.73，95%CI[-1.02，-0.44]，Z=4.93，P＜0.000 01）方面均具有統(tǒng)計學意義，但在復發(fā)率、不良反應率方面，差異無統(tǒng)計學意義。納入的7篇文獻，有6篇文獻報道了不良反應，與對照組相比，不良反應主要表現(xiàn)為肝功能異常（8∶3）、胃腸道反應（13∶6）、白細胞升高（4∶3）、感染（3∶10）、月經(jīng)紊亂（4∶0）、血壓變化（3∶2）、肌酐升高（0∶3）、血糖升高（0∶4），試驗組與對照組相比，不良反應發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結果見圖9 ～13。

圖2 總體文獻偏倚風險評估Figure 2 Evaluation of the bias risk of all the included trials

圖3 獨立文獻偏倚風險評估Figure 3 Evaluation of the bias risk of each of the included trials

圖4 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的總有效率森林圖Figure 4 Forest plot of overall response rate of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖5 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的24 h尿蛋白定量森林圖Figure 5 Forest plot of 24-hour urinary protein of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖6 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的完全緩解率森林圖Figure 6 Forest plot of complete remission rate of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖7 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的復發(fā)率森林圖Figure 7 Forest plot of relapse rate of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖8 雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB治療特發(fā)性膜性腎病的不良反應森林圖Figure 8 Forest plot of adverse reaction of TW+ACEI/ARB vs ACEI/ARB in treating idiopathic membranous nephropathy

圖9 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的完全緩解率森林圖Figure 9 Forest plot of complete remission rate of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

圖10 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的總有效率森林圖Figure 10 Forest plot of overall response rate of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

圖11 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的24 h尿蛋白定量森林圖Figure 11 Forest plot of 24-hour urinary protein of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

圖12 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的復發(fā)率森林圖Figure 12 Forest plot of relapse rate of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

圖13 雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物治療特發(fā)性膜性腎病的不良反應森林圖Figure 13 Forest plot of adverse reaction of TW+immunosuppressive drugs vs immunosuppressive drugs in treating idiopathic membranous nephropathy

2.5 敏感性與發(fā)表偏倚分析 由于本系統(tǒng)評價納入的隨機對照試驗數(shù)量偏少，“2.4”部分已按其納入標準、干預措施臨床異質(zhì)性進行分類討論，故不再進行敏感性與發(fā)表偏倚分析。

3 討論

本研究對雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，共納入10個研究，761名患者，分成雷公藤+ACEI/ARB vs ACEI/ARB、雷公藤+免疫抑制類藥物vs免疫抑制類藥物兩個組別進行分析。非免疫治療的基礎上聯(lián)用雷公藤，能減少24 h尿蛋白定量、提高總有效率。免疫抑制治療的基礎上聯(lián)用雷公藤，能減少24 h尿蛋白定量、提高總有效率與完全緩解率。其不良反應主要集中在肝功能損害、胃腸道反應、月經(jīng)紊亂、血糖升高及增加感染風險等方面。

雷公藤作為一種傳統(tǒng)的重要中藥，近幾十年來因為免疫抑制方面的作用，在醫(yī)學界獲得了廣泛的關注，但研究的中心主要在中國地區(qū)，研究數(shù)量偏少，缺乏大規(guī)模、多中心隨機對照試驗的重復驗證。本Meta分析所納入的多為小型研究，文獻質(zhì)量、樣本總體代表性欠佳，干預措施缺乏重復驗證，難以獲得高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。膜性腎病作為一種典型的慢性腎小球腎炎，在獲得緩解后容易復發(fā)，但僅有4篇文獻提供復發(fā)率數(shù)據(jù)，這可能與缺乏長期的隨訪相關。根據(jù)現(xiàn)有的文獻資料暫無法對雷公藤治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性予以確切的評價，其臨床應用尚需要更多方法學嚴謹?shù)拇髽颖厩罢靶噪S機對照試驗進一步證實。