吳廣江，馬穎欣，王澤娟，薛文英

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，1.感染管理處，2.藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室，北京100038）

醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）是指入院時(shí)患者不存在任何感染、也不處于疾病感染潛伏期，于入院48 h后因感染細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲(chóng)等多種病原體而罹患的肺間質(zhì)或肺實(shí)質(zhì)感染性炎癥［1-2］。這些病原體侵襲患者機(jī)體后可刺激和激活體內(nèi)免疫反應(yīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子和抗炎因子來(lái)保護(hù)機(jī)體抵抗外源感染物的侵襲，但過(guò)量產(chǎn)生的細(xì)胞炎癥因子會(huì)引起機(jī)體出現(xiàn)病理性反應(yīng)，導(dǎo)致肺部炎性表現(xiàn)多樣性損傷。2005年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)明確提出呼吸機(jī)相關(guān)肺炎 （ventilatorassociated pneum oniae，VAP）和醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)性肺炎（health cave associated pneum oniae，HCAP）歸于醫(yī)院獲得性肺炎［3］。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，患者預(yù)后不佳，病死率高，嚴(yán)重危害住院患者的健康［4］。尋找可以信賴的診斷性指標(biāo)幫助HAP的早期診斷、評(píng)價(jià)治療效果，有助于改善HAP患者預(yù)后。因此，檢測(cè)外周血肺炎支原體抗體 （MP-IgM）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、肺表面活性蛋白A（SPA）及白細(xì)胞介素-10（IL-10）表達(dá)有助于院內(nèi)獲得性肺炎的輔助診斷、治療及預(yù)后判斷，本研究旨在探討MP-IgM、TNF-α、SPA及IL-10變化在院內(nèi)獲得性肺炎患者治療及預(yù)后意義。

材料和方法

1 患者一般資料

選取2016年1月至2017年12月本院確診的100例院內(nèi)獲得性肺炎患者為觀察組給予對(duì)癥治療，選取同期健康體檢患者50例為對(duì)照組。HAP患者依據(jù)病情診斷分為輕、中癥組58例和重癥組（42例）。輕、中癥組：入院5 d內(nèi)發(fā)病，未進(jìn)行機(jī)械通氣或通氣時(shí)間少于4 d，生命體征穩(wěn)定，全身器官無(wú)異常變化。重癥組：連續(xù)應(yīng)用機(jī)械通氣，生命體征不穩(wěn)定或發(fā)生感染性休克。參照《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南》2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。①患者經(jīng)相關(guān)檢查確診為HAP，經(jīng)痰培養(yǎng)或支氣管鏡檢證實(shí)為革蘭陰性細(xì)菌感染（主要病原菌為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌等）；②排除嚴(yán)重心、肝、腎等嚴(yán)重臟器損傷，排除死亡與原發(fā)病有關(guān)的患者；③排除既往肺炎病史，孕婦及妊娠期女性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬自愿簽署知情同意書(shū)。

輕、中癥組58例，男32例，女26例，平均發(fā)病年齡57.2±8.6歲。重組42例，男22例，女20例，平均發(fā)病年齡57.6±7.5歲。對(duì)照組男29例，女21例，平均年齡57.6±9.4歲；兩組受試者例數(shù)、性別、年齡和體重比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性

（P＞0.05）。

2 臨床治療

觀察組患者給予常規(guī)治療：包括止咳、平喘、化痰和吸氧等常規(guī)治療措施，給予患者糾正、維持酸堿平衡等對(duì)癥治療?；颊呓邮莒o脈滴注10mg／（kg·d）阿奇霉素注射液靜脈滴注3d（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000197，批號(hào)180106，東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司生產(chǎn)），癥狀緩解后行10mg／（kg·d）阿奇霉素口服作序貫療法，治療2療程。

3 檢測(cè)方法

分別于治療前及治療兩療程后第一天采集患者6mL清晨空腹血，常規(guī)分離上層血清，血清內(nèi)TNF-α、SPA及IL-10水平采用ELISA法測(cè)定；采用日本富士瑞必歐株式會(huì)社產(chǎn)SERODIA-MYCO II儀器應(yīng)用顆粒被動(dòng)凝集法檢測(cè)血清MP-IgM滴度。TNF-α標(biāo)準(zhǔn)值：10～25mg／L；SPA標(biāo)準(zhǔn)值：1～10ng／mL，IL-10標(biāo)準(zhǔn)值：15～25μmol／L；MP-IgM標(biāo)準(zhǔn)值 ＜1∶80。

肺部感染評(píng)分：按照CPIS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分。肺炎嚴(yán)重指數(shù)PSI得分。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本研究相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理與分析，計(jì)量資料以（）表示，兩組間資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間資料采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以率 （%）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。兩兩相關(guān)性分析采用直線Pearson相關(guān)系數(shù)，分別以因變量疾病嚴(yán)重程度：輕度、中度和重度；疾病結(jié)局，生存和死亡；肺部感染程度評(píng)分；自變量MP-IgM、TNF-α、SPA及IL-10來(lái)進(jìn)行相關(guān)性分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 不同疾病程度患者細(xì)胞因子含量表達(dá)

與對(duì)照組相比，輕、中癥組和重度組HAP患者血清內(nèi)TNF-α、SPA及IL-10水平顯著升高，MP-IgM例數(shù)明顯上升，隨著疾病程度的加重表現(xiàn)更為明顯（P＜0.05）。與治療前相比，治療后輕、中癥組和重度組HAP患者血清內(nèi)TNF-α、SPA及IL-10水平顯著下降，MP-IgM例數(shù)明顯降低 （P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同疾病程度患者血清細(xì)胞因子含量表達(dá)

2 不同結(jié)局患者血清細(xì)胞因子表達(dá)

100例HAP患者最終死亡23例，存活77例。與對(duì)照組相比，生存組和死亡組HAP患者血清內(nèi)TNF-α、SPA及IL-10水平顯著升高，MP-IgM例數(shù)明顯上升，死亡組患者上升更為明顯 （P＜0.05）。與治療前相比，生存組和死亡組HAP患者血清內(nèi)TNF-α、SPA及IL-10水平顯著下降，MP-IgM例數(shù)明顯降低 （P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同結(jié)局患者血清細(xì)胞因子表達(dá)

3 不同疾病程度患者肺部感染評(píng)分

與輕、中癥組患者治療前相比，重度組HAP患者CPIS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分和PSI得分顯著升高，治療后兩組患者CPIS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分和PSI得分顯著降低 （P＜0.05）。表3。

表3 不同疾病程度患者肺部感染評(píng)分

4 不同結(jié)局患者肺部感染評(píng)分

與生存組患者治療前相比，死亡組HAP患者CPIS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分和PSI得分顯著升高，治療后兩組患者CPIS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分和PSI得分顯著降低 （P＜0.05）。表4。

表4 不同結(jié)局患者肺部感染評(píng)分

5 相關(guān)性分析

通過(guò)直線相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MP-IgM、TNF-α、SPA及IL-10表達(dá)與HAP患者的疾病程度、疾病結(jié)局和肺部感染程度存在顯著的直線相關(guān)關(guān)系，Pearson相關(guān)系數(shù)為正值，P＜0.05，表5。

表5 相關(guān)性分析

討 論

肺炎支原體抗體 （MP-IgM）是指支原體感染機(jī)體后，免疫系統(tǒng)中的B細(xì)胞特異性識(shí)別后所合成分泌的一類(lèi)具有免疫功能的球蛋白，可作為急性期感染的診斷血清學(xué)指標(biāo)，MP-IgM是肺炎支原體感染的早期指標(biāo)［6］?；颊咴诎l(fā)病的7d內(nèi)，即可在血液中被檢出MP-IgM，但I(xiàn)gM半衰期較短，并且其受患者的病程、年齡、免疫狀態(tài)等影響，僅作為輔助指標(biāo)診斷［7］。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，是一種介導(dǎo)機(jī)體感染、創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)的重要炎癥因子，可作為內(nèi)源性致熱原而直接引起機(jī)體發(fā)熱和細(xì)胞死亡［8］。TNF-α過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，刺激和激活I(lǐng)L-6、IL-10及IL-Iβ等次級(jí)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，加重組織損傷，引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)［9］。本研究表明，HAP患者由于疾病程度的加重，與疾病轉(zhuǎn)歸的不同，患者體內(nèi)MP-IgM表達(dá)及TNF-α水平顯著上升，說(shuō)明肺炎患者體內(nèi)合并全身炎癥反應(yīng)和感染，過(guò)量表達(dá)的TNF-α和MP-IgM會(huì)促進(jìn)炎性反應(yīng)的失衡，刺激IL-10分泌，造成肺內(nèi)局部乃至全身器官組織的炎癥損傷，與患者疾病程度呈正相關(guān)。

IL-10主要由B細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和T細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，是輔助性T淋巴細(xì)胞（Th2）分泌的細(xì)胞因子，IL-10作為主要的抗炎因子，可阻斷TNF-α、干擾素、IL-6及IL-Iβ等因子的分泌，促進(jìn)抗炎因子IL-4的分泌［10］。正常情況下，抗炎因子IL-10可保護(hù)機(jī)體免受炎性反應(yīng)造成的組織損傷；但機(jī)體出現(xiàn)二次感染或頑固性感染時(shí)，機(jī)體內(nèi)清除病原體的能力下降，IL-10表達(dá)過(guò)量并引起機(jī)體持續(xù)地免疫抑制［11-12］。肺表面活性蛋白A（SPA）主要由肺泡Ⅱ上皮細(xì)胞分泌，SPA在維持肺泡的表面張力及肺泡穩(wěn)定性的過(guò)程中起到重要作用，參與調(diào)節(jié)肺組織防御和肺內(nèi)免疫反應(yīng)的發(fā)生［13-14］。本研究表明，由于疾病程度的加重，與疾病轉(zhuǎn)歸的不同，HAP患者體內(nèi)IL-10及SPA水平顯著上升，說(shuō)明IL-10及SPA可以有效反應(yīng)HAP患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的情況，可提示患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的滲出，氣道的反應(yīng)性，以及有效提示患者的臨床癥狀的改善情況，不僅可提示機(jī)體出現(xiàn)肺部或全身的炎癥反應(yīng)，還可反映炎癥程度及預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，外周靜脈血中MP-IgM、TNF-α、SPA及IL-10表達(dá)在院內(nèi)獲得性肺炎患者體內(nèi)異常升高，給予藥物治療后患者病情緩解，外周靜脈血中MP-IgM、TNF-α、SPA及IL-10變化有利于監(jiān)測(cè)在院內(nèi)獲得性肺炎患者的病情程度和治療，值得推廣研究。