李紅梅 曹楠 郭東花

【摘要】 目的：觀察碳酸司維拉姆聯(lián)合小劑量碳酸鈣治療尿毒癥高磷血癥患者的臨床療效。方法：選取在本院進(jìn)行血液透析治療的尿毒癥高磷血癥患者46例，隨機(jī)分成觀察組（碳酸司維拉姆+碳酸鈣）及對照組（碳酸鈣），每組各23例。監(jiān)測血清鈣磷值，每兩周一次，根據(jù)測定結(jié)果進(jìn)行藥物劑量的增減，治療3、6個月后，分別記錄兩組治療前后的血鈣、血磷值，鈣磷乘積以及全段甲狀旁腺激素（iPTH）的變化情況。結(jié)果：兩組治療后，患者的血磷以及鈣磷乘積均較治療前降低，觀察組較對照組降低明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;血鈣升高，對照組高于觀察組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;iPTH治療后雖有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：碳酸司維拉姆聯(lián)合小劑量碳酸鈣治療尿毒癥高磷血癥優(yōu)于單純應(yīng)用碳酸鈣治療，可有效地降低血磷及鈣磷乘積，減少組織鈣化，避免高鈣血癥，提高患者生存質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 碳酸司維拉姆; 碳酸鈣; 尿毒癥; 高磷血癥

【Abstract】 Objective：To observe the clinical efficacy of combination of sevelamer carbonate and small dose Calcium Carbonate in the treatment of uremic hyperphosphatism.Method：46 patients with uremic hyperphosphatism treated by hemodialysis in our hospital were randomly divided into observation group （Sevelamer Carbonate + Calcium Carbonate）and control group（Calcium Carbonate）.Serum Calcium and Phosphorus levels were monitored every two weeks.Drug doses were increased or decreased according to the results of the test.After treatment 3 months and 6 months，the changes of blood Calcium，Phosphorus，Calcium-Phosphorus product and whole parathyroid hormone（iPTH）were recorded.Result：After treatment，the blood Phosphorus and Calcium-Phosphorus product of the two groups were lower than those before treatment，the observation group was significantly lower than that of the control group.The difference was statistically significant（P<0.01）;the blood Calcium level in the control group was higher than that in the observation group（P<0.05）;there was no significant difference after the treatment of iPTH（P>0.05）.Conclusion：The treatment of uremic hyperphosphatism with Sevelamer carbonate combined with low-dose Calcium carbonate is better than that with Calcium carbonate alone.It can effectively reduce blood phosphorus and Calcium Phosphorus product，reduce tissue calcification，avoid hypercalcemia and improve the quality of life of patients.

【Key words】 Sevelamer Carbonate; Calcium Carbonate; Uremia; Hyperphosphatism

First-authors address：Beijing Central Hospital of Prison Administration Hemodialysis Room，Beijing 100054，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.16.026

隨著血液凈化技術(shù)的發(fā)展，依靠維持性血液透析治療的尿毒癥患者越來越多，生存時間逐漸延長，但是與透析相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥出現(xiàn)率也越來越大，其中高磷血癥就是眾多并發(fā)癥中最常見的一種。在終末期腎病患者中，高磷血癥不僅會促發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，從而影響患者的生存期，同時對患者的血管鈣化進(jìn)程產(chǎn)生重要影響[1]。所以，對尿毒癥患者來說，高磷血癥的治療就顯尤為重要。高磷血癥是使患者生活質(zhì)量降低的獨(dú)立危險因素，其與慢性腎衰竭的死亡密切相關(guān)[2]。治療高磷血癥，除了限制飲食中磷酸鹽的攝入及充分透析外，磷結(jié)合劑的使用也是重要一環(huán)。目前臨床使用的有含鈣磷結(jié)合劑和非含鈣磷結(jié)合劑。其中，筆者采用非含鈣磷結(jié)合劑碳酸司維拉姆聯(lián)合小劑量碳酸鈣來進(jìn)行治療高磷血癥，臨床效果較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月-2018年3月在本院進(jìn)行規(guī)律維持性血液透析的高磷血癥（血磷值>1.78 mmol/L）患者46例為研究對象，男24例，女22例;年齡46～84歲，平均（61.8±5.1）歲;透析時間均1年以上;原發(fā)病：慢性腎小球腎炎12例，高血壓腎病10例，糖尿病腎病9例，慢性間質(zhì)性腎炎6例，慢性腎盂腎炎5例，IgA腎病2例，多囊腎2例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組各23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：透析前生化測定，血磷值>1.78 mmol/L，符合高磷酸血癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];入組患者病情穩(wěn)定，已規(guī)范透析超過1年，尿量<100 mL/24 h;無心腦血管疾病發(fā)生，飲食可、生活可自理，均保證每次透析4小時。排除標(biāo)準(zhǔn)：透析中因低血壓、肌肉痙攣，心悸不適等因素提前回血下機(jī)或者出現(xiàn)急慢性感染者，對碳酸司維拉姆過敏者，嚴(yán)重胃腸動力疾病或消化道疾病不能正常進(jìn)食者，服用其他磷結(jié)合劑者，如碳酸鑭。患者自愿受試且簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者均給予維持性血液透析，每周透析3 次，4 h/次，采用碳酸氫鹽透析，透析液鈣濃度為1.5 mmol/L。對照組給予碳酸鈣（珠海同源藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024255，規(guī)格0.75 g/片，相當(dāng)于鈣0.3 g）1.5 g/次，3次/d。觀察組給予碳酸鈣0.75 g/次，3次/d及碳酸司維拉姆（Sevelamer Carbonate Tablets，賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130160，規(guī)格：800 mg/片）0.8～1.6 g/次，3次/d。兩種藥物均隨餐服用，碳酸鈣餐中嚼服，碳酸司維拉姆餐中整片吞服。碳酸司維拉姆的量要依據(jù)測定的血磷值來增減，血磷值1.78～2.42 mmol/L時，起初服用0.8 g，3次/d;血磷值≥2.42 mmol/L 時，起始劑量為1.6 g，3次/d;血磷不達(dá)標(biāo)（血磷值>1.78 mmol/L），每次增加0.8 g;血磷濃度1.13～1.78 mmol/L時，劑量不變;血磷值≤1.13 mmol/L時，則將藥量每次減少0.8 g或停用。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 治療過程中，兩組均每兩周測定1次血磷及血鈣值，并計算鈣磷乘積，每3個月測定血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）值，治療3、6個月，分別記錄兩組治療前后的血鈣、血磷，鈣磷乘積以及iPTH的變化情況，同時記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。鈣元素僅1%存在于細(xì)胞外間隙，余均在骨骼系統(tǒng)中。一般而言，血清離子鈣是有生物活性的，占血清總鈣的40%～50%。非離子鈣與白蛋白及磷酸根等結(jié)合，沒有生物活性。因此，在低白蛋白血癥患者，相對于總鈣而言，離子鈣水平增加，故檢測到的血清總鈣可能會低估血清中離子鈣的生理活性，這時需對血清總鈣進(jìn)行校正。校正血鈣=總鈣（mg/dL）+0.8×[4-血清白蛋白（g/dL）][4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時間各指標(biāo)變化情況比較 治療前，兩組血磷、校正血鈣、鈣磷乘積、iPTH水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療6個月結(jié)束后，兩組的血磷、鈣磷乘積均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;兩組治療后的校正血鈣升高，對照組高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;iPTH水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在整個治療過程中觀察組2例發(fā)生便秘，1例惡心，未嘔吐;對照組便秘3例，惡心腹脹2例。經(jīng)對癥治療后不良反應(yīng)癥狀得到明顯的緩解，未影響后續(xù)用藥，沒有出現(xiàn)極為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但是對照組血鈣較治療組明顯升高，需密切監(jiān)測血鈣，避免高鈣血癥，引起血壓升高及心律失常等不良反應(yīng)，必要時及時減量或停藥。

3 討論

近年來，隨著血液透析技術(shù)的不斷發(fā)展，尿毒癥維持性血液透析患者長期的生存成為可能，為了提高生存質(zhì)量、降低病死率，必須重視各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生，其中繼發(fā)性高磷血癥就是尿毒癥患者出現(xiàn)的最常見的并發(fā)癥。人體中70%～80%的磷以磷酸鈣的形式沉積于骨骼中，只有少部分存在于體液中。血液中的磷有無機(jī)磷和有機(jī)磷兩種形式[5]，血磷濃度由腸道對磷的吸收及腎的排泄調(diào)節(jié)[6]。腎臟病時，由于腎小管對鈣的重吸收能力下降，活性VitD合成減少，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，出現(xiàn)低鈣高磷血癥，致繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)[7]。成人的血磷高于1.46 mmol/L（4.5 mg/dL）可診斷為高磷血癥。對于尿毒癥透析患者，控制血磷為低于1.78 mmol/L。高磷血癥本身無明顯癥狀。急性高磷血癥常伴低血鈣，因此出現(xiàn)低血鈣的臨床表現(xiàn)。慢性高磷血癥時，血磷升高緩慢，血鈣緩慢下降可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及腎臟的代償作用，或合并補(bǔ)鈣治療時，可出現(xiàn)高血鈣或血鈣正常，鈣磷乘積升高，易發(fā)生軟組織鈣化及心血管系統(tǒng)的鈣化[8]。血管和心臟瓣膜鈣化是慢性腎衰竭患者特殊的心血管改變。與動脈粥樣硬化的內(nèi)膜斑塊鈣化不同，慢性腎衰竭血管鈣化多發(fā)生于動脈中層。大量證據(jù)表明高磷血癥是血管與瓣膜鈣化的啟動因子，鈣磷代謝異常在發(fā)病中具有重要作用，高血磷、高血鈣以及鈣磷乘積升高均與血管鈣化呈正相關(guān)。體外實驗證實，高血磷能誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)成骨細(xì)胞表型，促進(jìn)血管鈣化。此外，繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)和維生素D缺乏也可能參與慢性腎衰竭心肌病變和血管及瓣膜鈣化[9]。高磷血癥，升高血iPTH水平，導(dǎo)致高轉(zhuǎn)化性骨病，持續(xù)的高磷血癥使軟組織和血管鈣化，導(dǎo)致心臟疾病。所以預(yù)防高磷血癥，保持血磷水平在正常范圍是很有必要的[10]。

糾正和治療高磷血癥最主要的方法是限制磷的攝入量，強(qiáng)化血液透析以及使用磷結(jié)合劑。食物中含有大量的磷，包括有機(jī)磷和無機(jī)磷。一般每日攝入磷為1 000～1 500 mg，對于尿毒癥患者，由于腎小球濾過率下降，腎臟對磷的排泄明顯減少，只能依靠腎替代療法清除體內(nèi)多余的磷，所以最好能將每天攝入磷的量控制在800～1 000 mg[11]。無機(jī)磷酸鹽一般作為防腐劑和提香劑在食物中使用，與自然食物中的磷相比，身體更容易吸收此類物質(zhì)所含的磷。所以要養(yǎng)成一個良好的飲食習(xí)慣，針對膳食結(jié)構(gòu)存在的不合理因素給予個體化指導(dǎo)。而食物中的蛋白質(zhì)是有機(jī)磷的主要來源，需要依據(jù)患者的營養(yǎng)狀況來對飲食中蛋白的含量進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。所以對攝取磷的控制要掌握好度，一旦限制過度，可能導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，甚至出現(xiàn)負(fù)氮平衡[12]，透析患者營養(yǎng)不良與患者并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率有關(guān)[13]。有研究數(shù)據(jù)表明慢性腎病患者中，高蛋白且低磷飲食組的患者生存率最高，而低蛋白低磷組則有最高的死亡率[14]。對于尿毒癥患者，控制高磷血癥，除了飲食限制，還有就是通過維持性血液透析清除，每周的透析總時間是影響除磷效果最重要的因素。在不使用磷結(jié)合劑時，每位患者平均每周需要24～48小時透析，才能使得透析前的血清磷水平<4.5 mg（1.45 mmol/L）[15]。我國目前尿毒癥患者透析大多是每周3次，每次4小時。上述兩種方法清除磷都有一定的局限性，所以最好應(yīng)盡可能地利用磷結(jié)合劑減少機(jī)體吸收磷的量，同時確?；颊吣軌虻玫匠渥愕牡鞍踪|(zhì)供應(yīng)，提高患者機(jī)體抵抗力，減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。目前臨床所用的磷結(jié)合劑都有較好的降磷效果，包括碳酸鈣、碳酸鑭及司維拉姆[16]。含鈣磷結(jié)合劑長期服用，尤其聯(lián)合服用骨化三醇時，會引起血鈣升高及軟組織鈣化的風(fēng)險。碳酸鑭是一種非含鈣磷結(jié)合劑，可以有效降低血磷、鈣磷乘積，不升高血鈣。但動物實驗表明，鑭對肝臟、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)有毒副作用[17]，所以長期應(yīng)用需警惕鑭在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生的不良反應(yīng)。碳酸司維拉姆是一種陽離子聚合物[18]，其不含鈣、鑭金屬成分，可以通過離子間的相互交換來吸附磷，是磷結(jié)合劑中比較理想的一種。有研究顯示，口服司維拉姆的患者出現(xiàn)高血鈣的概率比使用含鈣磷結(jié)合劑的患者更低[19]。同時，司維拉姆可能具有多效性，低密度脂蛋白以及冠狀動脈鈣化的水平都更低[20]，其主要不良反應(yīng)為惡心、上腹不適、腹瀉、消化不良和便秘，如果患者發(fā)生低鈣血癥，則應(yīng)該補(bǔ)鈣。

本組研究，筆者采用非含鈣磷結(jié)合劑碳酸司維拉姆聯(lián)合小劑量碳酸鈣治療高磷血癥，并與單純應(yīng)用碳酸鈣組相比較，結(jié)果表明，兩組的血磷、鈣磷乘積均較治療前顯著降低，且觀察組的顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）;兩組治療后的校正血鈣升高，對照組高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），iPTH水平與治療前比較，雖有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組出現(xiàn)便秘、惡心腹脹等不良反應(yīng)相似，但對照組更容易并發(fā)高鈣血癥。一項隨機(jī)研究顯示，含鈣磷結(jié)合劑有增加透析患者心血管鈣化及骨折的風(fēng)險[21]。當(dāng)高磷血癥發(fā)生時，血中增高的磷可抑制血鈣水平導(dǎo)致低鈣血癥[22]。筆者應(yīng)用非含鈣磷結(jié)合劑碳酸司維拉姆降磷，同時給予小劑量碳酸鈣，可避免低鈣血癥的發(fā)生。

綜上所述，對尿毒癥高磷血癥患者采用碳酸司維拉姆聯(lián)合小劑量碳酸鈣治療能夠顯著地降低患者的血磷以及鈣磷乘積的水平，減少組織鈣化，避免高鈣血癥，提高患者生存質(zhì)量，尤其適宜高磷血癥合并低鈣血癥的患者，且不良反應(yīng)少，用藥安全。

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（收稿日期：2018-11-08） （本文編輯：周亞杰）