劉世宏

（重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院 重慶 402560）

1.研究問(wèn)題的提出

近年甲狀腺癌發(fā)病率增加迅猛，尤以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer,DTC）為主。131I治療是DTC術(shù)后的重要治療手段，其治療的目的包括清除術(shù)后殘余甲狀腺組織（清甲）和治療甲癌轉(zhuǎn)移灶（清灶）兩個(gè)方面。

對(duì)于DTC患者首次131I治療后，評(píng)估其“清甲”是否徹底或是否存在甲癌轉(zhuǎn)移灶，是決定再次131I治療與否的關(guān)鍵。目前的評(píng)估手段以影像學(xué)及血清學(xué)檢查為主，但都存在一定的局限性。如血清學(xué)主要是根據(jù)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，TG）結(jié)果評(píng)估，但TG的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率不到80%；影像學(xué)包括99mTcO4-顯像、診斷劑量131I顯像、PET/CT顯像等，但這些方法在評(píng)估DTC術(shù)后殘余甲狀腺組織及轉(zhuǎn)移灶方面均存在一定缺陷。

2.研究目標(biāo)

通過(guò)多種影像技術(shù)及與血清腫瘤標(biāo)志物、外科手術(shù)后病理結(jié)果等的對(duì)照研究，客觀評(píng)價(jià)99mTc-MIBI顯像在分化型甲癌患者術(shù)后及大劑量131I治療前的應(yīng)用價(jià)值，擬建立一種能準(zhǔn)確評(píng)估DTC患者術(shù)后頸部殘余甲狀腺組織及體內(nèi)甲癌轉(zhuǎn)移灶的影像檢查方法，為臨床提高DTC患者的大劑量131I治療提供重要理論和實(shí)踐依據(jù)。

3.研究意義

本研究擬對(duì)DTC患者術(shù)后及首次131I治療半年后，進(jìn)行99mTc-MIBI雙時(shí)相顯像，研究其對(duì)評(píng)估DTC患者頸部術(shù)后殘余甲狀腺組織及甲癌轉(zhuǎn)移灶的價(jià)值，為臨床DTC的規(guī)范化治療提供重要理論和實(shí)踐意義。

4.主要研究?jī)?nèi)容

本研究擬對(duì)分化型甲癌患者術(shù)后及首次131I治療半年后，進(jìn)行99mTc-MIBI雙時(shí)相顯像。

（1）建立樣本納入標(biāo)準(zhǔn)，并按標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選研究對(duì)象。

①研究對(duì)象均為接受甲狀腺全切或次全切的分化型甲癌患者，有術(shù)后病理依據(jù)證實(shí)；②所有DTC患者術(shù)后均未補(bǔ)充甲狀腺激素或至少停用甲狀腺激素4周以上。對(duì)年齡、性別等不作為納入標(biāo)準(zhǔn)。

（2）99mTc-MIBI顯像安排

①顯像時(shí)間安排在患者術(shù)后1～3月，擬行首次大劑量131I治療前，顯像前未服用過(guò)或至少停止服用甲狀腺制劑4周。

②99mTc-MIBI顯像方法：靜脈注射99mTc-MIBI 740-925 MBq(20～25mCi)，分別于注射顯像劑后20min和90min行頸胸部及全身的平面顯像，必要時(shí)對(duì)個(gè)別可疑病灶進(jìn)行SPECT/CT斷層顯像或利用感興趣區(qū)（ROI）技術(shù)進(jìn)行定量分析。

③圖像分析：由核醫(yī)學(xué)有經(jīng)驗(yàn)的2名副主任以上的醫(yī)師共同閱片，確定感興趣區(qū)，并由專業(yè)核醫(yī)學(xué)技術(shù)人員進(jìn)行影像處理與定量分析。

（3）血清TG水平測(cè)定，并與99mTc-MIBI顯像結(jié)果進(jìn)行對(duì)照研究

測(cè)定患者在促甲狀腺激素（TSH）刺激下的血清TG水平，要求TSH＞30uIU/L（放射免疫分析方法測(cè)定），TG測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光方法測(cè)定。對(duì)所有研究對(duì)象的血清TG測(cè)定結(jié)果與99mTc-MIBI顯像結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，研究其在預(yù)測(cè)甲癌轉(zhuǎn)移灶方面的相關(guān)性。

（4）大劑量131I治療，及全身131I顯像與99mTc-MIBI顯像結(jié)果的對(duì)照研究

①研究對(duì)象完成99mTc-MIBI顯像后次日，安排一次性口服大劑量131I 100～150mCi(370～555MBq)；

②服用大劑量131I 后5～7天，安排患者行全身ECT顯像，了解131I在患者體內(nèi)吸收情況，以評(píng)估患者頸部殘余甲狀腺組織及體內(nèi)甲癌轉(zhuǎn)移灶情況。

③圖像分析：經(jīng)專業(yè)核醫(yī)學(xué)技術(shù)人員進(jìn)行影像處理后，由核醫(yī)學(xué)有經(jīng)驗(yàn)的2名副主任以上的醫(yī)師共同閱片，確定感興趣區(qū)，必要時(shí)對(duì)個(gè)別可疑病灶進(jìn)行SPECT/CT斷層顯像或ROI技術(shù)進(jìn)行定量分析。

④99mTc-MIBI顯像結(jié)果與全身大劑量131I顯像結(jié)果的對(duì)照研究，分析其相關(guān)性，對(duì)部分典型病灶或不匹配病灶進(jìn)行外科手術(shù)后病理確診。

5.課題研究的方法

5.1 前期準(zhǔn)備及現(xiàn)有條件和優(yōu)勢(shì)

5.1.1 工作基礎(chǔ)（與本項(xiàng)目相關(guān)的研究工作積累和已取得的研究工作成績(jī)）

（1）我們的研究團(tuán)隊(duì)具有極強(qiáng)的協(xié)作精神，申請(qǐng)者具有多年從事臨床核醫(yī)學(xué)工作的經(jīng)歷，合作單位的段博士多年來(lái)一直進(jìn)行放射性核素靶向診斷與治療的臨床研究工作，包括抗體、配體、蛋白多肽、腫瘤基因反義寡核苷酸的核素標(biāo)記與應(yīng)用等，尤其在單克隆抗體、完全人源化抗體、蛋白質(zhì)多肽的制備、核素標(biāo)記與鑒定、分子顯像等方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并有多篇相關(guān)論文發(fā)表。

（2）對(duì)分化型甲狀腺癌的診治我院具有較好的基礎(chǔ)，積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)。平均每年在我院加上合作單位接受外科手術(shù)的DTC患者約300～400人次，而接受大劑量131I治療的DTC患者約400～500人次，我院核醫(yī)學(xué)科與合作單位目前共采用131I治療的DTC患者近1萬(wàn)人次。大量的臨床資料為我們進(jìn)行大樣本量的研究提供了重要保障。

（3）課題組前期對(duì)部分術(shù)后及首次大劑量131I治療后的DTC患者進(jìn)行了99mTc-MIBI與大劑量131I顯像的對(duì)照研究，取得了一定的研究結(jié)果，這些前期研究基礎(chǔ)為本課題研究提供了重要保障。

5.1.2 工作條件（包括已具備的實(shí)驗(yàn)條件，尚缺少的實(shí)驗(yàn)條件和擬解決的途徑。）

（1）本?；A(chǔ)與臨床核醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室：該實(shí)驗(yàn)室已完成多項(xiàng)國(guó)家級(jí)自然科學(xué)基金項(xiàng)目及省部級(jí)項(xiàng)目的研究工作，具有較好的科研團(tuán)隊(duì)和較強(qiáng)的科研能力，這是完成本項(xiàng)目的重要基礎(chǔ)；

（2）本院甲狀腺外科和核醫(yī)學(xué)科有大量擬接受131I治療的DTC患者，可供研究的樣本量充足，是完成本項(xiàng)目的重要前提；

（3）相關(guān)儀器設(shè)備與試劑本院具備，包括：SPECT/CT 1臺(tái)（Symbia型）、131I、99mTc-MIBI及體外分析實(shí)驗(yàn)室（核醫(yī)學(xué)科醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室）等。

5.2 主要研究方法和技術(shù)路線

（1）本課題組設(shè)置核素治療組、影像分析診斷組、核醫(yī)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室組、臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)組。

（2）核素治療組負(fù)責(zé)在甲狀腺外科選擇術(shù)后確診為分化型甲狀腺癌患者，通過(guò)SPECT進(jìn)行99mTc-MIBI顯像，進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

（3）影像分析組負(fù)責(zé)分化型甲狀腺癌術(shù)后99mTc-MIBI顯像進(jìn)行分析。

（4）核醫(yī)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室組負(fù)責(zé)檢測(cè)病人血清TG、TSH等相關(guān)血清指標(biāo)。為治療組提供相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。

（5）臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)組負(fù)責(zé)對(duì)病人不同治療方案的效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)

5.3 技術(shù)關(guān)鍵與特色

（1）對(duì)影像的正確技術(shù)處理及結(jié)果的準(zhǔn)確分析是本課題能得到科學(xué)結(jié)論的關(guān)鍵之一。本研究中所有顯像程序均嚴(yán)格按核素顯像操作規(guī)范執(zhí)行，由核醫(yī)學(xué)專業(yè)技術(shù)人員完成影像的技術(shù)處理、定量分析等；對(duì)影像結(jié)果由2名有經(jīng)驗(yàn)的副主任以上的醫(yī)師共同閱片，避免因影像技術(shù)處理或閱片者主觀因素導(dǎo)致的錯(cuò)誤結(jié)論。

（2）客觀判斷并解決顯像檢查中假陽(yáng)性、假陰性問(wèn)題也是本課題研究的關(guān)鍵。所有影像檢查均存在假陽(yáng)性、假陰性問(wèn)題，99mTc-MIBI顯像也不例外，解決方案包括：首先保證影像技術(shù)處理的規(guī)范、準(zhǔn)確，避免人為因素導(dǎo)致的假陽(yáng)性、假陰性，其次對(duì)與臨床不符合或99mTc-MIBI顯像與全身131I顯像結(jié)果不匹配等情況，采用外科手術(shù)后病理確診、結(jié)合ECT顯像等其他影像手段分析，以期盡可能得出科學(xué)結(jié)論。

5.4 課題研究的創(chuàng)新點(diǎn)

分化型甲狀腺癌（DTC）術(shù)后采用大劑量131I治療是國(guó)際公認(rèn)的治療方法，但客觀評(píng)估其術(shù)后頸部殘余甲狀腺的多少及體內(nèi)是否存在甲癌轉(zhuǎn)移灶，是后續(xù)131I治療的關(guān)鍵。本課題通過(guò)多種影像技術(shù)的對(duì)照研究，并結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)比分析，以客觀評(píng)價(jià)99mTc-MIBI顯像在DTC患者術(shù)后、大劑量131I治療前的應(yīng)用價(jià)值，擬建立一種能準(zhǔn)確評(píng)估DTC患者術(shù)后頸部殘余甲狀腺及體內(nèi)是否存在甲癌轉(zhuǎn)移灶的影像檢查手段，具有較大的臨床實(shí)用性和社會(huì)價(jià)值。

6.課題實(shí)驗(yàn)的組織與實(shí)施

（1）2018.01-2018.12 擬完成以下工作：病例選擇、分組、準(zhǔn)備，99mTc-MIBI顯像、血清TSH、TG水平測(cè)定，大劑量131I治療及全身131I顯像，外科病理活檢等。

（2）2019.01-2019.04 數(shù)據(jù)資料的整理，統(tǒng)計(jì)分析，得出科學(xué)結(jié)論。

（3）2019.05-2019.12 總結(jié)成文并發(fā)表，課題驗(yàn)收等。

7.結(jié)果

（1）目前進(jìn)行了樣本選擇，共收集符合要求的術(shù)后確診為分化型甲癌病例65例。（2）分別進(jìn)行了99nTC MIBI親腫瘤顯像，血TC、TSH測(cè)定。以及全身131碘顯像。其中，99aTC-M1B1顯像陽(yáng)性2例，陽(yáng)性率：32.3%。血清化測(cè)定中，正常率77%。其余數(shù)據(jù)見(jiàn)表。

表 研究對(duì)象測(cè)定結(jié)果

8.分析

8.1 影響99mTc-MIBI攝取的主要因素有：

（1）DTC細(xì)胞的代謝狀態(tài)。由于細(xì)胞的代謝狀態(tài)改變，通過(guò)膜電位降低，抑制99mTc-MIBI的攝取，從而影響99mTc-MIBI顯像的陽(yáng)性率。（2）P一糖蛋白的表達(dá)程度。一糖蛋白一是一種多向性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，存在于多種腫瘤組織和正常組織中，的意思是滲透性，它是1996年被Juliano等發(fā)現(xiàn)的。99mTc-MIBI在腫瘤組織中是否濃聚與P一gp的表達(dá)程度有關(guān)。（3）腫瘤病灶的大小。國(guó)外研究認(rèn)為99mTc-MIBI腫瘤陽(yáng)性顯像時(shí)的假陰性主要來(lái)自較小的腫瘤。

8.2 99mTc-MIBI顯像診斷甲狀腺癌主要優(yōu)點(diǎn)

（1）于不受服用含碘藥物、食物或有關(guān)激素的影響，可避免停藥后對(duì)病人的不利。（2）檢查快速，于靜脈注射后分鐘內(nèi)即可顯像。（3）病人受照劑量小。（4）對(duì)攝取和不攝取的病人都可用該顯像的方法顯示。

8.3 經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益分析：

（1）在我國(guó)近年來(lái)甲狀腺癌發(fā)病率越來(lái)越高，其中以分化型甲狀腺癌為主，131碘是術(shù)后甲癌病人治療的重要手段，尋找一種理想的評(píng)估DTC患者術(shù)后及首次131I治療后，是否需要再次131I治療清甲或清灶，在臨床上具有重要意義。通過(guò)99mTc-MIBI親腫瘤組織顯像，客觀的對(duì)病人病情進(jìn)行評(píng)估后，選擇最佳治療方案，防止過(guò)度治療，最大限度地解決患者的痛苦，減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

（2）本研究可以幫助臨床醫(yī)生選擇更合適的治療方式和手段，減少和避免病人過(guò)度治療，有效的降低患者的治療費(fèi)用和避免社會(huì)資源的浪費(fèi)，具有較好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

8.4 存在問(wèn)愚與展望

首先，99mTc-MIBI親惡性腫瘤的機(jī)理尚未完全明確。1990年Delmon等的研究證實(shí)，存活的惡性腫瘤細(xì)胞能特異性地?cái)z取該顯像劑，攝取量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，而且排出又慢于正常細(xì)胞。通過(guò)放射自顯影技術(shù)證明。99mTc-MIBI能透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，呈簇狀分布于靠近細(xì)胞核的胞漿中。研究認(rèn)為，惡性腫瘤細(xì)胞的跨膜電位差對(duì)濃集起重要作用。進(jìn)一步探討甲狀腺癌細(xì)胞攝取的機(jī)理將有助于解答這一問(wèn)題。