劉愛玲 呂 紅 錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科(100730)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要臨床表現(xiàn)為便血、腹瀉、里急后重、體質(zhì)量下降、發(fā)熱等。20%～30%的UC患者在疾病進程中至少出現(xiàn)一次嚴(yán)重發(fā)作，即急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎(acute severe ulcera-tive colitis, ASUC)。在目前的文獻報道中，重癥潰瘍性結(jié)腸炎(severe ulcerative colitis)等同于ASUC的概念[1]。隨著UC發(fā)病率的上升，臨床上ASUC并不少見。靜脈使用糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)是ASUC的一線治療方案，但超過30%的患者對激素抵抗，面臨藥物拯救治療或外科手術(shù)治療，拯救治療藥物主要包括環(huán)孢素(ciclosporin)和英夫利西單抗(infliximab, IFX)[2]。本文對ASUC的診斷和治療進展作一概述，以期提高臨床醫(yī)師的診治水平。

一、ASUC定

參照改良Truelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)，ASUC定義為黏液膿血便≥6次/d，且至少具有一項下述全身中毒征象：脈搏>90次/min；體溫>37.8 ℃；血紅蛋白(Hb)<105 g/L；紅細(xì)胞沉降率(ESR)>30 mm/h。診斷時符合的附加標(biāo)準(zhǔn)越多，結(jié)腸切除風(fēng)險越大，可從8.5%(符合1項附加標(biāo)準(zhǔn))直至高達48%(符合≥3項附加標(biāo)準(zhǔn))[3]。

二、入院評估

ASUC患者入院時應(yīng)行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、ESR、糞常規(guī)和細(xì)菌/真菌培養(yǎng)、難辨梭菌培養(yǎng)/毒素、腹部影像學(xué)等檢查，同時行針對結(jié)核分枝桿菌(T-SPOT.TB)、乙型肝炎病毒(HBsAg、HBcAb)、巨細(xì)胞病毒(CMV-IgG/lgM)、艾滋病毒、皰疹病毒等的血清學(xué)檢查，以除外感染。

ASUC常見的機會性感染包括CMV、難辨梭菌感染等。據(jù)報道，在重癥和(或)激素抵抗的UC患者中，活動性炎癥結(jié)腸組織的CMV陽性率約為30%[4]。在ASUC患者中，CMV陽性者更易出現(xiàn)激素抵抗，結(jié)腸切除率更高[5]。因住院、抗菌藥物/免疫抑制劑的使用、并發(fā)癥等，UC患者合并難辨梭菌感染的風(fēng)險較高。研究顯示從1998年至2005年，住院UC患者難辨梭菌感染率由24/1 000人次上升至39/1 000人次[6]。ASUC合并難辨梭菌感染者病情較重，致殘率和死亡率較高，住院時間較長[7]。因此，ASUC患者入院時應(yīng)行感染篩查并積極治療。

內(nèi)鏡是比較準(zhǔn)確的風(fēng)險評估工具，其不僅能進行疾病活動度和預(yù)后分層，還可幫助臨床醫(yī)師判斷是否合并CMV感染。建議ASUC患者入院24 h內(nèi)行乙狀結(jié)腸鏡檢查；如有穿孔風(fēng)險，應(yīng)避免全結(jié)腸檢查[8]。一般而言，Mayo內(nèi)鏡評分2～3分為中重度患者(表1)[9]。內(nèi)鏡下見深大潰瘍者需重點排除合并感染的可能性，其手術(shù)風(fēng)險亦較高。如內(nèi)鏡下未見深大潰瘍，可采用潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡嚴(yán)重度指數(shù)(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity, UCEIS)判斷預(yù)后(表2)[10]。在一項納入89例患者的回顧性研究[11]中，UCEIS≥5分者需拯救治療的比例顯著高于UCEIS≤4分者(50%對27%,P=0.037)；幾乎所有UCEIS≥7分者均需拯救治療。

三、內(nèi)科治療

1. 一般治療：ASUC患者通常需補液、補充電解質(zhì)以防治水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，嚴(yán)重貧血者可予輸血治療。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織(Euro-pean Crohn’s and Colitis Organisation, ECCO)相關(guān)共識提出，對于不耐受口服鐵劑、Hb<100 g/L的活動期炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)患者，靜脈輸注鐵劑應(yīng)作為首選方案[12]。應(yīng)避免使用止瀉、抗膽堿能和麻醉藥物，因其可能降低結(jié)腸動力，增加結(jié)腸擴張和中毒性巨結(jié)腸風(fēng)險。

包括ASUC在內(nèi)的IBD患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險是一般人群的2倍[13]。對于ASUC患者，建議穿彈力襪以及使用低分子肝素預(yù)防血栓形成。預(yù)防血栓形成并不會加重消化道出血[14]。除考慮合并感染、穿孔和中毒性巨結(jié)腸患者外，不推薦無并發(fā)癥的ASUC患者常規(guī)使用抗菌藥物[15]。

2. 一線治療：激素

60多年前Truelove和Witts的試驗奠定了激素在ASUC治療中的重要地位[16]。該研究中，213例UC患者隨機接受100 mg可的松或安慰劑治療6周，結(jié)果顯示激素治療組臨床緩解率較高(41%對16%)，死亡率較低(7%對24%)。一項meta分析顯示，對于ASUC患者，激素有效率達67%[17]。

表1 Mayo內(nèi)鏡評分[9]

表2 UCEIS評分[10]

我國IBD診治共識建議，甲潑尼龍40～60 mg/d或氫化可的松300～400 mg/d，足量激素治療3 d仍無效時，需轉(zhuǎn)換治療方案；療效判斷的時間節(jié)點“3 d”是ECCO和亞太共識的推薦，也可視病情嚴(yán)重程度和惡化傾向適當(dāng)延遲(7 d)[9]。2017年ECCO共識提出，甲強龍劑量超過60 mg/d或延長使用(7～10 d)非但不增加療效，反而會增加并發(fā)癥風(fēng)險[15]。臨床醫(yī)師需準(zhǔn)確判斷激素是否有效，判斷依據(jù)為排便次數(shù)、便血情況、全身狀況、炎癥指標(biāo)等。比較簡單的預(yù)后指標(biāo)為Oxford指數(shù)[18]，如入院第3 d排便次數(shù)>8次/d或排便次數(shù)3～8次/d且CRP>45 mg/L，預(yù)測手術(shù)風(fēng)險達85%。Swedish指數(shù)來源于對97例患者的回顧性研究[19]，如第3 d指數(shù)[排便次數(shù)/d+0.14×CRP (mg/L)]≥8分，預(yù)測90 d內(nèi)手術(shù)率達69%。Ho指數(shù)系根據(jù)以下因素評分[20]：第3 d排便次數(shù)(4～6次為1分，7～9次為2分，>9次為4分)，有無結(jié)腸擴張(有為4分)，有無低白蛋白血癥(<30 g/L為1分)。如Ho指數(shù)≥4分，預(yù)測結(jié)腸切除率達85%。

如靜脈使用激素有效，可改為口服用藥。但超過30%的ASUC患者對激素抵抗，可選擇二線(拯救)治療或手術(shù)治療。

3. 二線治療(拯救治療)

①鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，起效快(半衰期7 h，平均起效時間5.8 d)，短期(3個月)有效率為40%～54%，長期(≥1年)有效率為42%～50%，長期結(jié)腸切除率為36%～58%[2]。在隨機雙盲對照試驗中，環(huán)孢素2 mg·kg-1·d-1與4 mg·kg-1·d-1療效相當(dāng)(第8 d有效率：85.7%對84.2%)，但低劑量組毒性作用較小[21]。我國共識推薦環(huán)孢素劑量為2～4 mg·kg-1·d-1[9]，建議從2 mg·kg-1·d-1起，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，推薦的血藥濃度為150～250 μg/L。環(huán)孢素主要不良反應(yīng)包括腎毒性、癲癇、電解質(zhì)紊亂、高血壓、多毛癥和嚴(yán)重感染。監(jiān)測血藥濃度并預(yù)防感染，可在一定程度上避免不良反應(yīng)發(fā)生。

研究顯示既往服用過硫嘌呤類藥物的患者應(yīng)用環(huán)孢素的短期和長期療效差于未服用過此類藥物者[9]，因此環(huán)孢素通常用于對激素有明確禁忌證、激素?zé)o效/抵抗或從未使用過硫唑嘌呤者[3]。對于靜脈使用環(huán)孢素7 d臨床有效的患者，可改為口服給藥(5～8 mg·kg-1·d-1)至少3個月(血藥濃度100～200 μg/L)。環(huán)孢素治療3個月后，建議加用硫唑嘌呤維持緩解，兩藥聯(lián)用一段時間后逐漸過渡為單用硫唑嘌呤，環(huán)孢素總療程不超過6個月。

他克莫司(FK506)為另一鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。與環(huán)孢素相比，其為口服給藥，生物利用度、耐受性較好，不良反應(yīng)較少[22]。近年一項meta分析顯示，他克莫司用于ASUC的拯救治療，2周有效率較安慰劑顯著增高(RR=4.61, 95% CI: 2.09～10.17,P=0.15×10-3)，1、3、6、12個月未行結(jié)腸切除術(shù)率分別為86%、84%、78%和69%[23]。他克莫司亦可作為硫唑嘌呤前的過渡用藥。

②IFX：IFX是人鼠嵌合lgG1單克隆抗體，可特異性地結(jié)合可溶性和膜結(jié)合性腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，從而抑制免疫和炎癥反應(yīng)。作為ASUC的有效拯救治療方案之一，IFX可誘導(dǎo)和維持臨床緩解，降低結(jié)腸切除率。其短期(3個月)有效率為46%～83%，長期(≥1年)有效率為50%～65%，長期結(jié)腸切除率為35%～50%[2]。

IFX標(biāo)準(zhǔn)治療方案為在第0、2、6周分別給予劑量為5 mg/kg的IFX靜脈滴注作為誘導(dǎo)緩解治療，之后每隔8周給予相同劑量的IFX以維持緩解。但ASUC患者腸道蛋白質(zhì)丟失增加，可導(dǎo)致低蛋白血癥；基線低白蛋白水平和高CRP水平與IFX清除率增加有關(guān)，且腸黏膜損害嚴(yán)重使IFX從腸道丟失增加，導(dǎo)致IFX血藥濃度降低，從而影響療效[24-25]。因此，有學(xué)者提出在ASUC患者中推薦IFX強化治療方案，即縮短用藥時間間隔或增加藥物劑量(從5 mg/kg 增至10 mg/kg)，并通過監(jiān)測血藥濃度調(diào)整劑量。一項回顧性研究[24]發(fā)現(xiàn)，接受IFX強化治療的ASUC患者(在中位時間24 d內(nèi)完成3程IFX輸注)誘導(dǎo)期內(nèi)結(jié)腸切除率顯著低于接受標(biāo)準(zhǔn)療程治療者(6.7%對40%,P=0.039)。另一項研究顯示，17例接受IFX強化治療的ASUC患者(如CRP不能降至70 mg/L以下，則在第3 d增加1次IFX輸注)，3個月結(jié)腸切除率顯著低于接受標(biāo)準(zhǔn)治療者(12.5%對47%,P=0.01)，兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(膿腫、尿路感染或呼吸道感染)無明顯差異[17]。

③環(huán)孢素與IFX療效比較：兩個經(jīng)典的隨機對照試驗比較了環(huán)孢素和IFX治療ASUC的療效。CySIF試驗納入115例激素?zé)o效ASUC患者，結(jié)果顯示環(huán)孢素與IFX療效無明顯差異(無效率：60%對54%,P=0.52)，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率亦無明顯差異(16%對25%,P>0.05)[26]。納入270例ASUC患者的CONSTRUCT試驗亦顯示環(huán)孢素與IFX的療效和嚴(yán)重不良事件無明顯差異[27]。近期相關(guān)系統(tǒng)綜述對3項隨機對照試驗的meta分析同樣顯示兩者療效和藥物相關(guān)不良事件無明顯差異[28]。對于激素抵抗的ASUC患者，選擇何種拯救治療方案需結(jié)合醫(yī)師經(jīng)驗與患者個體因素綜合考慮。

4. 三線治療(序貫治療)：Maser等[29]的研究顯示，ASUC患者接受序貫治療(環(huán)孢素→IFX或IFX→環(huán)孢素)，嚴(yán)重不良事件和死亡風(fēng)險明顯增高，但各項關(guān)于環(huán)孢素與IFX序貫治療的研究結(jié)果不一[30-31]。近期一項相關(guān)meta分析共納入10項研究，結(jié)果顯示序貫治療短期有效率為62.4%，3個月結(jié)腸切除率為28.3%，嚴(yán)重感染率為6.7%，死亡率為1%，提示對于ASUC患者可采用序貫治療，但證據(jù)質(zhì)量較低[32]。2017年ECCO共識指出，在有條件的醫(yī)院，經(jīng)患者、消化內(nèi)科醫(yī)師、外科醫(yī)師等充分討論后，可考慮采取序貫治療[15]。

5. 手術(shù)治療：對ASUC患者而言，全結(jié)直腸切除術(shù)是一種根治手段，可去除炎癥腸段，徹底消除復(fù)發(fā)和癌變風(fēng)險。但急診手術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡風(fēng)險較高，應(yīng)權(quán)衡利弊。急診手術(shù)指征包括穿孔、中毒性巨結(jié)腸、難治性消化道出血等。在癥狀加重者中，推遲手術(shù)會增加術(shù)后并發(fā)癥甚至死亡風(fēng)險。因此，手術(shù)時機的選擇至關(guān)重要。我國共識提出，如拯救治療4～7 d無效，應(yīng)及時轉(zhuǎn)手術(shù)治療；或在足量激素治療3 d無效后立即手術(shù)治療[9]。

對于ASUC患者推薦三期手術(shù)方案：結(jié)腸次全切除術(shù)+回腸造口術(shù)；3～6個月后行殘余結(jié)直腸切除術(shù)+回腸儲袋肛管吻合術(shù)(ileal pouch-anal anastomosis, IPAA)+預(yù)防性回腸造口；造口還納術(shù)。通過第一期手術(shù)解除患者的主要矛盾和危重狀態(tài)，再通過后續(xù)兩期手術(shù)達到根治性切除病變和保持消化道連續(xù)性、避免腸造口的治療目標(biāo)[33]。

手術(shù)并發(fā)癥包括傷口感染(18.4%)、膿腫(9.2%)、出血(4.5%)、敗血癥(18%)[34]。與開放手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)的腹腔膿腫、傷口感染率較低，住院時間縮短[35]。IPAA相關(guān)并發(fā)癥包括女性不孕、儲袋炎、儲袋功能不良等。

6. 新型藥物治療：IFX的生物仿制藥(bio-similars)可能同樣對ASUC有效[36]。維多珠單抗起效較慢，可與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合使用。JAK抑制劑如托法替尼起效較快，可單藥治療ASUC[37]。上述藥物的療效還需更多研究證實。

四、結(jié)語

綜上所述，ASUC為內(nèi)科急癥，需要臨床醫(yī)師迅速判斷并給予恰當(dāng)?shù)闹委?。靜脈使用激素是ASUC的一線治療方案，激素治療3 d，需及時判斷療效，對激素抵抗的患者需選擇轉(zhuǎn)換治療方案。環(huán)孢素和IFX作為拯救治療顯示出較好的療效和安全性，多項研究顯示兩者在ASUC中的效果無明顯差異。如拯救治療4～7 d仍無效，則需考慮手術(shù)治療，但應(yīng)評估手術(shù)帶來的生理和心理問題。ASUC的診治需要消化內(nèi)科、感染科、影像科、營養(yǎng)科、外科等多學(xué)科協(xié)作，以改善疾病預(yù)后，降低死亡率。