卜志平

【摘要】 目的 探討基底動(dòng)脈穿支閉塞早期采取阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療對(duì)患者預(yù)后的影響。方法 選取發(fā)病時(shí)間<24 h的69例基底動(dòng)脈穿支動(dòng)脈閉塞患者， 隨機(jī)分為雙抗組（44例）和單抗組（25例）。雙抗組患者入院時(shí)接受硫酸氫氯吡格雷片聯(lián)合阿司匹林腸溶片治療， 單抗組患者入院時(shí)只接受了單一抗血小板聚集治療（阿司匹林腸溶片或硫酸氫氯吡格雷片）。比較兩組患者入院時(shí)及發(fā)病14 d后的Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分以及入院后病情再進(jìn)展加重情況。結(jié)果 雙抗組患者入院后病情再進(jìn)展加重率為20.5%， 明顯低于單抗組的44.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。雙抗組入院時(shí)的BI評(píng)分為（85.5±5.4）分， 與單抗組的（86.5±5.6）分比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。發(fā)病14 d后， 雙抗組患者的BI評(píng)分為（89.5±5.5）分， 明顯高于單抗組的（80.5±5.8）分， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 采取早期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療能夠顯著降低降低基底動(dòng)脈穿支閉塞患者病情再進(jìn)展加重風(fēng)險(xiǎn)， 改善患者的臨床預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 穿支動(dòng)脈閉塞;腦橋梗死;雙抗治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.19.047

【Abstract】 Objective? ?To discuss the effect of early aspirin combined with clopidogrel on prognosis of patients with basilar artery perforator occlusion. Methods? ?A total of 69 patients with onset time <24 h of basilar artery perforator occlusion were randomly divided into double antibody group （44 cases） and monoclonal antibody group （25 cases）. Double antibody group was treated with clopidogrel bisulfate tablets combined with aspirin enteric-coated tablets at admission， and monoclonal antibody group was treated with single antiplatelet aggregation therapy （aspirin enteric-coated tablets or clopidogrel bisulfate tablets） at admission. Barthel index （BI） scores at admission and 14 d after onset， as well as the aggravation of re-progression after admission were compared between the two groups. Results? ?Double antibody group had obviously lower aggravation rate of re-progression after admission as 20.5% than 44.0% in monoclonal antibody group， and the difference was statistically significant （χ2=4.294， P=0.038<0.05）. Double antibody group had no statistically significant difference in BI score as （85.5±5.4） points， comparing with （86.5±5.6） points in monoclonal antibody group （P>0.05）. After 14 d of onset， double antibody group had obviously higher BI score as （89.5±5.5） points than （80.5±5.8） points in monoclonal antibody group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Early aspirin combined with clopidogrel antiplatelet therapy can significantly reduce the risk of recurrence and aggravation in patients with basilar artery perforator occlusion and improve their clinical prognosis.

【Key words】 Perforator artery occlusion; Pontine infarction; Double antibiotic therapy

基底動(dòng)脈穿支閉塞主要表現(xiàn)為腦橋旁正中楔形樣梗死， 梗死病灶可由腦橋腹側(cè)表面延伸至腦橋深部[1]， 典型病灶呈楔形狀。穿支閉塞主要由動(dòng)脈粥樣硬化引起， 有3種病理表現(xiàn)形式：載體動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊導(dǎo)致穿支動(dòng)脈開(kāi)口部狹窄或閉塞;載體動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊延伸至穿支動(dòng)脈開(kāi)口處;穿支動(dòng)脈起始部的微動(dòng)脈粥樣硬化[1， 2]。2013年Chance研究顯示， 小卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者24 h內(nèi)給予雙重血小板治療（氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林）后， 可顯著減少3個(gè)月內(nèi)的二次腦卒中[3]， 但是對(duì)于基底動(dòng)脈穿支病變引起的小卒中或TIA的早期雙抗治療的文獻(xiàn)較少， 因此， 評(píng)估基底動(dòng)脈穿支閉塞的早期雙抗治療顯得尤為必要。本研究回顧性分析69例腦橋穿支動(dòng)脈閉塞的患者的隨機(jī)分組治療情況， 以期探討早期雙抗治療對(duì)腦橋穿支動(dòng)脈閉塞患者預(yù)后的影響， 現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年1月～2018年1月北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的69例住院患者作為研究對(duì)象， 納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病24 h內(nèi)入院;②彌散加權(quán)成像技術(shù)（DWI）序列顯示新發(fā)腦橋梗死;③梗死形態(tài)為橋腦旁正中楔形樣梗死;④頭磁共振血管造影（MRA）或頭CT血管造影（CTA）無(wú)明確椎基底動(dòng)脈狹窄改變;⑤既往無(wú)明顯神經(jīng)功能缺損[改良Rankin量表（mRS）≤1分];⑥美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分<3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①DWI顯示梗死位于腦橋深部， 不符合旁正中楔形樣梗死形態(tài);②患者存在影響神經(jīng)功能評(píng)估的精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病;③血小板計(jì)數(shù)<100×109/L， >300×109/L;④服用抗凝藥物或發(fā)病后應(yīng)用肝素治療。將患者隨機(jī)分為雙抗組（44例）和單抗組（25例）。

1. 2 方法 雙抗組患者入院時(shí)接受硫酸氫氯吡格雷片（首劑量為300 mg/次， 1次/d， 然后以75 mg/次， 1次/d服用）聯(lián)合阿司匹林腸溶片（首劑量為100 mg/d）。單抗組患者入院時(shí)接受單一抗血小板聚集治療（阿司匹林腸溶片或硫酸氫氯吡格雷片）。兩組患者均接受依達(dá)拉奉、降血脂等藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者入院時(shí)及發(fā)病14 d后的Barthel指數(shù)（Barthel index， BI）評(píng)分（分?jǐn)?shù)越高表明患者的臨床預(yù)后越好）以及入院后病情再進(jìn)展加重情況。病情再進(jìn)展加重判定標(biāo)準(zhǔn)：患者入院后出現(xiàn)新神經(jīng)功能缺損或肌力下降>1級(jí)。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者入院后病情再進(jìn)展加重情況比較 雙抗組患者入院后病情再進(jìn)展加重率為20.5%， 明顯低于單抗組的44.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 兩組患者入院時(shí)及發(fā)病14 d的BI評(píng)分比較 雙抗組入院時(shí)的BI評(píng)分為（85.5±5.4）分， 與單抗組的（86.5±5.6）分比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。發(fā)病14 d后， 雙抗組患者的BI評(píng)分為（89.5±5.5）分， 明顯高于單抗組的（80.5±5.8）分，?差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

在臨床中大部分基底動(dòng)脈穿支病變患者在早期易出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化， 進(jìn)展加重發(fā)生率為17%～75%[1， 4]， 容易出現(xiàn)單側(cè)肢體完全癱瘓， 吞咽困難等癥狀， 致殘率高， 其進(jìn)展機(jī)制可能是由于梗死灶水腫形成、穿支動(dòng)脈口的粥樣斑塊進(jìn)行性延伸或進(jìn)行性血栓形成阻塞了鄰近數(shù)個(gè)小穿支動(dòng)脈等所致[5]。

自從2013年Chance研究結(jié)果發(fā)表后， 小卒中（發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分<3分）或者TIA的患者大部分在發(fā)病24 h內(nèi)接受了雙抗治療。由于基底動(dòng)脈穿支動(dòng)脈病變患者， 早期主要表現(xiàn)為小卒中或TIA， 因此大部分接受了雙抗治療， 但是也由于部分患者CTA或MRA沒(méi)有明確的狹窄病變， 而容易被忽視。Klein等[6]的研究表明， 在常規(guī)MRA檢查正常的患者中， 42%的腦橋梗死患者存在基底動(dòng)脈斑塊。

本研究回顧性選取北京房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院2016年1月～2018年1月收治的CTA或MRA顯示基底動(dòng)脈正常且符合穿支閉塞的69例患者作為研究對(duì)象， 作者發(fā)現(xiàn)僅接受單抗治療患者的病情再進(jìn)展加重率為44.0%， 接受雙抗治療患者的病情進(jìn)展加重率為20.5%。雙抗組患者入院后病情再進(jìn)展加重率明顯低于單抗組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.294， P=0.038<0.05）。因此， MRA或CTA正常的小卒中或TIA不應(yīng)該被輕視。如果患者無(wú)禁忌證， 雙抗治療應(yīng)盡早實(shí)施?；讋?dòng)脈穿支動(dòng)脈較細(xì)， 穿支閉塞以動(dòng)脈粥樣硬化為主， 多因基底動(dòng)脈側(cè)壁及背側(cè)壁斑塊以及穿支開(kāi)口處動(dòng)脈粥樣硬化所致[1， 2， 7]，?不穩(wěn)定斑塊致血管內(nèi)皮損傷， 導(dǎo)致血小板活化， 啟動(dòng)血栓形成過(guò)程， 動(dòng)脈血栓主要以白色血栓為主， 白色血栓主要由血小板及少量纖維蛋白構(gòu)成[8]， 本文作者推測(cè)穿支動(dòng)脈閉塞早期可能也是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)下由血小板聚集起始， 因此抗血小板聚集能夠降低穿支動(dòng)脈進(jìn)一步閉塞的發(fā)生率。阿司匹林及氯吡格雷均具有抗血小板作用， 二者分別阻斷二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸/血栓素A2（TXA2）這兩種血小板激活的放大途徑， 可增加抗血小板、抗血栓作用， 降低血小板聚集活性， 減少血管炎性反應(yīng)， 減少血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[9， 10]。阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷抗栓作用增強(qiáng)的同時(shí)， 出血副作用也增加， Chance研究顯示， 雙抗3周治療并未增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]， 因此對(duì)于表現(xiàn)為小卒中的穿支動(dòng)脈閉塞患者， 雙抗治療3周是安全的。本研究也顯示， 盡管早期給予雙抗治療， 但仍有部分患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化， 本文作者推測(cè)可能與下列原因有關(guān)：①口服阿司匹林、氯吡格雷起效緩慢、溫和， 二者聯(lián)合即使負(fù)荷劑量口服， 也需要>2 h才能達(dá)到有效的抗血小板效果[10];②抗血小板藥物抵抗， 腸溶性是阿司匹林抵抗的一個(gè)重要原因， 代謝氯吡格雷的肝藥酶活性降低、血小板P2Y12受體表達(dá)水平增加是氯吡格雷抵抗的一個(gè)重要原因[10]。替羅非班作用于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體這一最后的血小板活化途徑， 且抗血小板聚集效果呈劑量依賴性， 靜脈給藥后抗血小板聚作用顯現(xiàn)， 半衰期較短， 約2 h， 撤藥后血小板功能在約4 h后恢復(fù)[11]。因此對(duì)于穿支動(dòng)脈閉塞患者早期采取雙抗治療的同時(shí)短時(shí)重疊使用替羅非班可能會(huì)取得更好的療效。

綜上所述， 采取早期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療能夠顯著降低基底動(dòng)脈穿支閉塞患者的病情再進(jìn)展加重風(fēng)險(xiǎn)， 改善患者的臨床預(yù)后。在今后的工作中， 廣大醫(yī)學(xué)同仁應(yīng)該選取更多CTA或MRA陰性的小卒中或TIA患者進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)， 以求得到更準(zhǔn)確、更全面的結(jié)論。

參考文獻(xiàn)

[1] 楊磊， 張小雨， 胡文立. 穿支動(dòng)脈粥樣硬化疾病研究進(jìn)展. 中華神經(jīng)科雜志， 2016， 49（10）：810-814.

[2] Caplan LR. Intracranial branch atheromatous disease： a neglected， understudied， and underused concept. Neurology， 1989， 39（9）：1246-1250.

[3] Wang Y， Wang Y， Zhao X， et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack （CHANCE）：1-year outcomes. N Engl J Med， 2013， 369（1）：11-19.

[4] Deguchi I， Hayashi T， Kato Y， et al. Treatment outcomes of tissue plasminogen activator infusion for branch atheromatous disease. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2013， 22（7）：e168-e172.

[5] Kaps M， Klostermann W， Wessel K， et al. Basilar branch disease presenting with progressive pure motor stroke. Acta Neurol Scand， 1997， 96（5）：324-327.

[6] Klein IF， Lavallée PC， Mazighi M， et al. 1.5T MRI 2010 basilar artery atherosclerotic plaques in paramedian and lacunar pontine infarctions. Stroke， 2010， 41（7）：1405.

[7] Yu J， Li ML， Xu YY， et al. Plaque distribution oflow-grade basilar artery atherosclerosis and its clinical relevance. BMC Neurol， 2017， 17（1）：8.

[8] 李玉林， 唐建武， 病理學(xué). 第6版. 北京：人民衛(wèi)生出版社， 2004：51-55.

[9] 蘆璐， 高陽(yáng)， 房淑欣. 兩種藥物單獨(dú)和聯(lián)合使用對(duì)急性腦梗死患者血小板抑制率及超敏C反應(yīng)蛋白水平的影響. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2018， 15（12）：1733-1736.

[10] 丁忠仁. 抗血小板藥：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及趨勢(shì). 中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）， 2018， 39（4）：481-492.

[11] 黃石， 周峰， 張穎冬. 替羅非班在急性缺血性卒中中的研究進(jìn)展. 中國(guó)腦血管病雜志， 2018， 15（11）：601-606.

[收稿日期：2018-12-20]