李珍 江強(qiáng) 區(qū)島良 李文霞 衛(wèi)國紅

肝移植是治療肝癌、終末期肝病的重要手段，研究表明接受活體供肝移植后，10年生存率高達(dá)83%，接受死亡者供肝移植后，10年生存率為59%[1]。然而，若捐獻(xiàn)者患有糖尿病，則對(duì)預(yù)后影響較大，可能引起肝移植后糖代謝紊亂，增加并發(fā)癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)白介素2受體拮抗劑(IL-2Ra)可能會(huì)減少肝移植后新發(fā)糖尿病的發(fā)生，但具體機(jī)制尚未闡明[2]。另有研究提示加用IL-2Ra對(duì)新發(fā)糖尿病發(fā)生無明顯影響[3]。本研究旨在進(jìn)一步探討IL-2Ra對(duì)肝移植術(shù)后糖代謝異?；颊哳A(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取儋州市人民醫(yī)院與中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015年6月～2018年6月收治的肝移植術(shù)后糖代謝異?；颊?0例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組(n=40)與觀察組(n=40)。對(duì)照組男21例，女19例，年齡39～75歲，平均(56.84±13.61)歲；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.65±2.28)kg/m2；術(shù)前肝Child-Pugh 分級(jí)：A級(jí)24例、B級(jí)11例、C級(jí)5例；高血壓史：有27例，無13例；肝炎病毒感染：乙型19例、丙型8例。觀察組男25例，女15例，年齡32～78歲，平均(54.72±14.88)歲；BMI(18～26)kg/m2，平均(22.78±2.17)kg/m2；術(shù)前肝Child-Pugh 分級(jí)：A級(jí)26例、B級(jí)8例、C級(jí)6例；高血壓史：有24例，無16例；肝炎病毒感染：乙型22例、丙型9例。研究方案獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)納入標(biāo)準(zhǔn)

①無肝移植術(shù)禁忌，且肝移植成功；②術(shù)后持續(xù)監(jiān)測糖代謝、胰島素水平；③知情同意。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn)

①入院前3個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；②術(shù)前已患糖尿?。虎坌g(shù)后不接受血糖、胰島素測定。

三、治療方法

兩組為了降低急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，于術(shù)后當(dāng)日取1 g甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20020224)靜滴，根據(jù)患者具體情況逐漸減少使用劑量，術(shù)后第6d調(diào)整為每日口服20 mg強(qiáng)的松(浙江仙琚制藥，國藥準(zhǔn)字H33021207)，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)根據(jù)情況撤用。對(duì)照組術(shù)后給予常規(guī)治療，術(shù)后3～5 d給予胰島素泵，使血糖水平逐漸穩(wěn)定，然后按照患者具體情況給予胰島素皮下注射。觀察組術(shù)后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用IL-2Ra，于肝復(fù)流后2 h、術(shù)后第4 d分別取20 mg巴利昔單抗(瑞士，注冊證號(hào)S20140053)+100 mL氯化鈉溶液靜滴。

四、觀察指標(biāo)

(1)糖代謝、胰島素水平：分別在肝移植術(shù)后24 h、術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行測定，采集3 mL空腹靜脈血，離心25 min(3 000 r/min)，分離血清。經(jīng)貝克曼庫爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖(2 h PG)，經(jīng)放免法測定空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 h INS)，試劑盒由上海博宏生物提供。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。(2)比較兩組肝移植術(shù)后6個(gè)月的新發(fā)糖尿病發(fā)生率。診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①血糖正常，但正使用胰島素或降糖藥物；②至少有2次空腹血糖≥7.0 mmol/L。(3)記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組肝移植術(shù)后24h、6個(gè)月的糖代謝比較

在術(shù)后24 h，兩組各糖代謝水平比較無差異(P>0.05)，在術(shù)后6個(gè)月，兩組各指標(biāo)較術(shù)后24h均下調(diào)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

二、兩組肝移植術(shù)后24 h、6個(gè)月的胰島素水平比較

在術(shù)后24 h，兩組胰島素水平比較無差異(P>0.05)，在術(shù)后6個(gè)月，兩組各指標(biāo)較術(shù)后24 h均下調(diào)，且觀察組FINS、HOMA-IR低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

三、兩組新發(fā)糖尿病發(fā)生率比較

觀察組有5例新發(fā)糖尿病病例，占12.50%，35例糖代謝異常得以糾正，占87.50%。對(duì)照組有13例新發(fā)糖尿病病例，占32.50%，27例糖代謝異常糾正，占67.50%。觀察組新發(fā)糖尿病發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(χ2=4.588，P=0.032)。

四、兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組有1例胃腸道反應(yīng)病例，占2.50%，癥狀輕微，對(duì)照組無患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，組間不良反應(yīng)率比較未見顯著差異(連續(xù)性校正χ2=0.000，P=1.000)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組經(jīng)IL-2Ra治療后，患者的糖代謝水平改善更明顯，提示IL-2Ra的應(yīng)用能促進(jìn)糖代謝改善。IL-2Ra可利用特異性拮抗IL-2受體的α鏈，使下游反應(yīng)途徑阻斷，已有研究證實(shí)它能降低急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)IL-2Ra亞基能與IL-2相互介導(dǎo)，共同調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，下調(diào)活化細(xì)胞表面受體[6]。有學(xué)者認(rèn)為肝移植術(shù)后糖代謝紊亂的發(fā)生可能與急性排斥反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)，這實(shí)際上是一種應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為血糖增高[7]。而IL-2Ra的應(yīng)用能降低急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，這可能是其糾正糖代謝異常的重要機(jī)制。此外，研究表明IL-2Ra的應(yīng)用還能使免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素使用劑量減少，減輕移植術(shù)后肝臟負(fù)擔(dān)，這對(duì)促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)也有重要意義[8]。

表1 兩組肝移植術(shù)后24 h、6個(gè)月的糖代謝比較(±s)

注：與術(shù)后24 h比較，*P<0.05

表2 兩組肝移植術(shù)后24 h、6個(gè)月的胰島素水平比較

注：與術(shù)后24 h比較，*P<0.05

通過觀察兩組胰島素水平，發(fā)現(xiàn)觀察組利用IL-2Ra治療后，術(shù)后6個(gè)月的FINS、HOMA-IR較對(duì)照組改善更明顯，提示IL-2Ra可進(jìn)一步改善胰島素水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，在大鼠有糖尿病傾向的情況下，機(jī)體中IL-2可能引起多種自身免疫性病，以胰島炎常見[9]。而IL-2Ra可降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，它對(duì)外周血Treg細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善胰島素水平。有研究證實(shí)IL-2Ra能使新發(fā)糖尿病發(fā)生率下調(diào)23%，且其為新發(fā)糖尿病發(fā)生的保護(hù)性因素[10]，進(jìn)一步說明IL-2Ra在這類患者中的應(yīng)用價(jià)值較高，為本研究開展提供了理論依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組新發(fā)糖尿病率低于對(duì)照組，表明IL-2Ra能通過糾正糖代謝、胰島素水平，降低新發(fā)糖尿病率。然而，本研究發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后6個(gè)月的2hINS比較無顯著差異，筆者分析原因可能在于納入病例數(shù)較少，或觀察時(shí)間過短，導(dǎo)致差異未能體現(xiàn)。此外，筆者發(fā)現(xiàn)80例患者經(jīng)治療后，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅觀察組有1例胃腸道不適，癥狀較輕，可自行消失，證實(shí)IL-2Ra安全性高。

綜上，肝移植術(shù)后采用IL-2Ra治療，能糾正術(shù)后糖代謝、胰島素水平，從而降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)患者術(shù)后機(jī)體功能恢復(fù)，臨床治療安全性高。本研究局限性在于納入樣本量過少，觀察時(shí)間較短，主要因受研究時(shí)間、研究經(jīng)費(fèi)限制所致，未來需擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間對(duì)此進(jìn)行探討。