龍濤,李平

消化系統(tǒng)腫瘤是腫瘤性疾病中發(fā)病率較高的疾病，嚴(yán)重危害人群健康。靜脈血栓栓塞(VTE)是腫瘤性疾病的并發(fā)癥之一，發(fā)病率是正?；颊叩?.1倍，且化療患者VTE發(fā)病率是正?；颊叩?.5倍，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在所有的靜脈血栓栓塞癥患者中，腫瘤并發(fā)VTE患者約占20%左右，其中化療患者占13%[1]。故VTE是腫瘤患者的高發(fā)性并發(fā)癥，且風(fēng)險(xiǎn)較高，死亡率較高，是導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一。VTE包括肺栓塞和深靜脈血栓，其中肺栓塞患者的死亡率更高，而下肢深靜脈血栓的發(fā)病率更高，最基本的治療方式是抗凝治療[2]。因患者用藥不同抗凝效果也不一樣，臨床上常用的治療方案為低分子肝素聯(lián)合華法林序貫性治療，而患者的疾病復(fù)發(fā)率和死亡率仍居高不下[3]。近年來(lái)有國(guó)外學(xué)者研究認(rèn)為低分子肝素長(zhǎng)程治療有利于降低疾病的復(fù)發(fā)率[4]，故筆者選取我院收治的消化系統(tǒng)腫瘤伴靜脈血栓患者91例，分別采用單純低分子肝素治療和低分子肝素聯(lián)合華法林治療方案進(jìn)行同期對(duì)照治療，比較患者療效和短期預(yù)后，探討低分子肝素長(zhǎng)程治療的優(yōu)勢(shì)和機(jī)制，取得滿意結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 一般資料

1.1 病歷資料

本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意，選取2014年1月至2017年9月我院收治的消化系統(tǒng)腫瘤并發(fā)深靜脈血栓栓塞的患者91例，按擲硬幣法分成華法林組(46例)和低分子肝素組(45例)。其中，華法林組男31例，女15例，年齡46～79歲，平均(62.37±9.24歲)；肝癌11例(Ⅱ期3例，Ⅲ期6例，Ⅳ期2例)，胃癌15例(Ⅱ期4例，Ⅲ期9例，Ⅳ期2例)，食管癌13例(Ⅱ期3例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例)，胰腺癌7例(Ⅱ期1例，Ⅲ期4例，Ⅳ期2例)；并發(fā)有肺血栓栓塞14例；血栓栓子直徑(并發(fā)有肺血栓栓塞患者僅統(tǒng)計(jì)肺部栓子直徑)0.3～0.5 cm患者18例，0.5～1.7患者28例，平均栓子直徑(1.06±0.57)cm；化療患者29例，非化療患者17例；平均BMI(19.47±1.49)kg/m2。低分子肝素組男30例，女15例，年齡48～78歲，平均(61.72±10.03)歲；肝癌10例(Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期2例)，胃癌14例(Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期2例)，食管癌14例(Ⅱ期4例，Ⅲ期7例，Ⅳ期3例)，胰腺癌7例(Ⅱ期1例，Ⅲ期3例，Ⅳ期3例)；并發(fā)有肺血栓栓塞13例；血栓栓子直徑0.3～0.5 cm者20例，0.5～1.7者25例，平均栓子直徑(1.09±0.59)cm；化療患者28例，非化療患者17例；平均BMI(20.02±1.53)kg/m2。兩組性別、年齡、腫瘤類(lèi)型、BMI等基礎(chǔ)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理診斷明確消化系統(tǒng)腫瘤；②經(jīng)血管彩超或螺旋CT檢查，明確患者有深靜脈血栓栓塞；③患者治療依從性好，可按時(shí)隨訪；④患者無(wú)高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)性疾??；⑤患者及家屬自愿參加，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近期有活動(dòng)性大出血者；②既往有精神疾病病史，不能配合治療者；③伴有抗凝治療禁忌癥者；④伴有重癥感染性疾病者；⑤長(zhǎng)期使用激素性藥物治療者；⑥伴有遺傳性凝血功能障礙性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 患者明確血栓栓塞后，在常規(guī)使用抗癌治療的基礎(chǔ)上立即采用抗凝治療。低分子肝素組患者采用低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190，1.0 mL:5 000 AXa單位)皮下注射治療，80～100 IU/kg，12 h 1次，治療6個(gè)月。華法林組患者前5～7 d采用低分子肝素聯(lián)合華法林(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314，2.5 mg)治療，皮下注射低分子肝素劑量80～100 IU/kg，12 h 1次，口服華法林劑量5～10 mg/次，1次/d，調(diào)整用藥劑量至患者至少連續(xù)2 d INR保持在2～3之間，之后僅口服華法林，5～10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療6個(gè)月，治療目標(biāo)為保持患者INR在2～3之間。

1.3.2 治療后監(jiān)測(cè) 治療1個(gè)月后復(fù)查血管彩超或肺動(dòng)脈造影、凝血功能等指標(biāo)；此后每個(gè)月復(fù)查凝血功能水平。密切關(guān)注患者治療依從性和相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生傾向，存在嚴(yán)重時(shí)立即停藥并給予相應(yīng)治療。

1.3.3 檢測(cè)方法 治療3個(gè)月后采用彩色血管多普勒超聲或CT肺動(dòng)脈造影觀察兩組患者栓子直徑和血栓栓塞情況。治療前后分別抽取患者靜脈血4 mL，枸櫞酸鈉抗凝離心10 min后，取血漿加入全自動(dòng)血凝儀(型號(hào)ACL7000，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)PT、APTT、FIB、D-二聚體含量；治療前后分別抽取患者靜脈血2 mL，離心取上清液，采用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)血清標(biāo)本中MF-TP水平，ELISA試劑盒選用武漢默沙克生物科技有限公司產(chǎn)品，操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒使用說(shuō)明書(shū)操作。

1.3.4 隨訪 療程結(jié)束前結(jié)合門(mén)診復(fù)查進(jìn)行隨訪，療程結(jié)束后采用電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪。主要終點(diǎn)事件為疾病進(jìn)展，次要終點(diǎn)事件為全因死亡。隨訪截止時(shí)間2018年9月30日。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察記錄兩組患者血栓栓塞情況、栓子直徑、PT(凝血酶原時(shí)間)、APTT(活化部分凝血活酶時(shí)間)、FIB(纖維蛋白原)、MF-TP(微粒相關(guān)組織因子)、D-二聚體水平、INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值)；觀察比較兩組患者復(fù)發(fā)、死亡、大出血情況。其中血栓栓塞率是指在原栓塞位置仍存在栓子的比例。復(fù)發(fā)率是指患者血栓完全溶解后又復(fù)發(fā)靜脈血栓的比例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后血栓栓塞率和栓子直徑對(duì)比

治療3個(gè)月后，低分子肝素組血栓栓塞率為6.7%，顯著低于華法林組的28.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；且栓子直徑顯著低于華法林組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后凝血四項(xiàng)、INR和MF-TP水平對(duì)比

治療前，兩組凝血四項(xiàng)、INR和MF-TP水平未見(jiàn)明顯差異；治療6個(gè)月后，兩組D-二聚體、FIB和MF-TP水平均較治療前顯著降低(P<0.01)，且低分子肝素組均顯著低于華法林組(P<0.01)。治療6個(gè)月后，兩組PT、APTT、INR水平均較治療前顯著提高(P<0.01)，且華法林組均顯著高于低分子肝素組(P<0.01),見(jiàn)表2。

2.3 兩組大出血、完全溶解、復(fù)發(fā)率對(duì)比

治療6個(gè)月后，低分子肝素組血栓完全溶解率未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)，大出血率、復(fù)發(fā)率均顯著低于華法林組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療1年內(nèi)生存率對(duì)比

3 討論

靜脈血栓栓塞癥是一種常見(jiàn)的循環(huán)系統(tǒng)疾病，指血液在靜脈中不正常凝結(jié)，導(dǎo)致血管不完全或完全阻塞性疾病，主要包括肺栓塞和深靜脈栓塞[5]。該病發(fā)作急，死亡率高，流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，在美國(guó)每年有超過(guò)300 000人死于靜脈血栓栓塞相關(guān)性疾病，其中有20%左右為腫瘤患者[6]。研究還發(fā)現(xiàn)癌癥患者靜脈血栓栓塞的發(fā)病率是正常患者的4～6倍，且并發(fā)靜脈血栓栓塞的癌癥患者死亡率是正常癌癥患者的3倍左右[7]，故靜脈血栓栓塞嚴(yán)重危害腫瘤患者的生命，其高發(fā)病率和高死亡率是疾病的主要特點(diǎn)。血液高凝狀態(tài)是癌癥患者靜脈血栓栓塞的主要原因。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者存在血液高凝狀態(tài)，出現(xiàn)血液循環(huán)不暢，同時(shí)血液抗凝纖溶平衡遭到破壞，導(dǎo)致機(jī)體易栓[8～9]。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)釋放癌促凝物質(zhì)和組織因子等直接活化凝血系統(tǒng)或激活單核細(xì)胞釋放各類(lèi)促凝血物質(zhì)間接活化凝血系統(tǒng)，從而共同導(dǎo)致患者靜脈血栓的形成[10～11]。目前臨床治療首選抗凝治療，臨床上多采用低分子肝素聯(lián)合華法林序貫治療[12]，但患者靜脈血栓的復(fù)發(fā)率和死亡率仍較高，國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)單純使用低分子肝素治療可降低復(fù)發(fā)率[13]，故筆者通過(guò)對(duì)比試驗(yàn)進(jìn)一步探究低分子肝素的長(zhǎng)療程治療效果和預(yù)后，為臨床治療靜脈血栓栓塞提供治療依據(jù)。

表1 兩組治療3個(gè)月后血栓栓塞率和栓子直徑比較 [n(%)]

表2 兩組治療前后凝血四項(xiàng)、INR和MF-TP水平對(duì)比

注：*與治療前比較，P<0.01；#與華法林組比較，P<0.01

表3 兩組治療6個(gè)月后大出血率、復(fù)發(fā)率對(duì)比 [n(%)]

圖1 兩組治療1年內(nèi)生存率對(duì)比

栓塞率和栓子直徑是評(píng)估患者血栓療效的最直觀的指標(biāo)，而凝血四項(xiàng)是評(píng)價(jià)患者血液凝血功能的最直觀指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，低分組肝素組患者治療3個(gè)月后栓塞率和栓子直徑均顯著低于華法林組，說(shuō)明低分子肝素抗凝效果更強(qiáng)，能快速減小栓子直徑，通暢被栓塞血管。癌癥血栓栓塞患者體內(nèi)癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生促凝血物質(zhì)，減弱華法林抗凝血效果[14]，而華法林的主要代謝器官是肝臟，通過(guò)細(xì)胞色素450酶系統(tǒng)發(fā)揮抗凝作用，消化系統(tǒng)腫瘤患者多數(shù)抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)也是P450酶系統(tǒng)，藥物之間存在拮抗作用，減低華法林治療作用[15～16]。本研究中兩組PT、APTT較治療前顯著提高，而D-二聚體、FIB水平顯著降低，說(shuō)明兩組患者在治療后血液高凝狀態(tài)得到顯著緩解，凝血纖溶平衡向纖溶方向偏移，降低患者血栓栓塞的可能性[17]。腫瘤細(xì)胞損傷患者血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致大量MF-TP表達(dá)釋放入血，激活凝血功能，提高血凝酶水平[18]。兩組MF-TP水平降低則凝血酶水平下降，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低。而低分子肝素組PT、APTT顯著短于華法林組，D-二聚體、FIB和MF-TP水平均顯著高于華法林組則說(shuō)明華法林組患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低分子肝素組。

血栓栓塞的復(fù)發(fā)率和患者死亡率是判斷患者預(yù)后的最直觀指標(biāo)。本研究中發(fā)現(xiàn)低分子肝素組病死率、疾病復(fù)發(fā)率、大出血率顯著低于華法林組。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素通過(guò)抑制凝血因子X(jué)a和凝血酶發(fā)揮抗凝作用，由于其分子質(zhì)量較小，且分子片段短，難以直接結(jié)合抗凝血酶，因此其主要作用機(jī)制是抗凝血因子X(jué)a，抑制凝血酶的形成，而對(duì)凝血酶功能的影響較小。故低分子肝素對(duì)凝血系統(tǒng)影響較低，引發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)華法林更低[19～20]。低分子肝素組復(fù)發(fā)率和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于華法林組，表明采用低分子肝素長(zhǎng)程治療預(yù)后更佳，有效提高患者的生存率。

綜上所述，低分子肝素治療消化系統(tǒng)腫瘤伴靜脈血栓栓塞較華法林療法效果更佳，能快速減小栓子直徑，改善凝血功能，降低MP-TF水平，并改善預(yù)后，降低血栓復(fù)發(fā)率、出血率、死亡率。