周燁，李庭贊，張雪梅，朱傳會(huì)

消化性潰瘍是全球最常見的慢性胃腸道功能障礙性疾病之一，我國發(fā)病率高達(dá)10%～30%，嚴(yán)重者導(dǎo)致大出血、胃腸穿孔、腹膜炎、感染性休克甚至死亡[1]。目前臨床首先推薦藥物治療，包括質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)或H2受體抑制劑、胃黏膜保護(hù)劑及抗幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)，此外還有中藥、生長(zhǎng)因子及靶向受體抑制劑等[2]。對(duì)于重度消化性潰瘍、合并癌變或并發(fā)癥時(shí)則采用手術(shù)治療[3]。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)(即PPI+阿莫西林+克拉霉素方案)治療消化性潰瘍的根除率最高、使用方便、不良反應(yīng)小[4]。但是，由于療程不夠、未能遵醫(yī)囑服藥或者H.pylori耐藥，導(dǎo)致消化性潰瘍的治療有效率逐漸下降，總體有效率僅為50%～80%[5]。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的含鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法、混合療法以及高劑量療法等均在臨床中均有一定應(yīng)用[6]。其中，聯(lián)合益生菌根治H.pylori已成為該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)定義益生菌為一種活的微生物，在足夠劑量時(shí)可對(duì)宿主的健康起有益作用。目前，臨床中應(yīng)用的益生菌有復(fù)方嗜酸乳桿菌片、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊以及活菌散、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒等[7]?；诖?，本研究旨在探討雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療H.pylori陽性消化性潰瘍的療效及對(duì)患者H.pylori根治率及血清胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)(Ⅰ、Ⅱ和Ⅰ/Ⅱ)、胃泌素-17(gastrin-17,G-17)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年3月南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院收治的H.pylori陽性消化性潰瘍患者96例，按入院先后順序隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各48例。其中，對(duì)照組男29例，女19例，年齡42～68歲，平均(52.6±8.5)歲；胃潰炎30例，十二指腸潰瘍18例；病程1～9年，平均(4.2±1.5)年；潰瘍直徑2～20 mm，平均(8.2±4.5)mm；7例患者合并高血壓，4例患者合并糖尿病，2例患者合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)；6例患者有吸煙史，5例患者有飲酒史；觀察組，男30例，女18例，年齡43～67歲，平均(53.3±8.2)歲；胃潰炎28例，十二指腸潰瘍20例；病程1～11年，平均(4.4±1.8)年；潰瘍直徑1～19 mm，平均(7.8±4.7)mm；8例患者合并高血壓，3例患者合并糖尿病，3例患者合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)；7例患者有吸煙史，4例患者有飲酒史。本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，兩組患者的基線資料具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②經(jīng)胃鏡確診消化性潰瘍，病程≥1月，無潰瘍相關(guān)并發(fā)癥；③快速尿素酶試驗(yàn)及14C呼氣試驗(yàn)證實(shí)H.pylori陽性；④納入該研究前4周未服用PPI、阿莫西林、克拉霉素或其他抗生素，以及益生菌；⑤能根據(jù)不同分組完成研究，臨床資料完善，取得知情同意權(quán)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往消化道手術(shù)、放化療史；②合并其他消化道疾病，如病毒性肝炎、肝硬化等；③嚴(yán)重心肺等臟器功能障礙；④同時(shí)參與其他研究。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)(即PPI+阿莫西林+克拉霉素)治療，雷貝拉唑鈉腸溶片(國藥準(zhǔn)字J20080041，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，10 mg/片)20 mg，bid；阿莫西林分散片(國藥準(zhǔn)字H20000493，山西通達(dá)藥業(yè)有限公司，0.25 g/粒)1 g，bid；克拉霉素緩釋片(國藥準(zhǔn)字H20031041，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，0.5 g/粒)0.5 g，bid；3周為一個(gè)療程。觀察組聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(國藥準(zhǔn)字S10950032，上海信宜藥廠有限公司)210 mg，bid；3周為一個(gè)療程。停藥后8周復(fù)查14C-尿素呼氣試驗(yàn)和內(nèi)鏡檢查，對(duì)治療失敗患者考慮用甲硝唑代替克拉霉素，或“四聯(lián)療法”即PPI+鉍劑+兩種抗生素，或基于藥敏試驗(yàn)，選用兩種敏感抗生素。繼續(xù)治療4周，再次進(jìn)行效果評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者H.pylori根治率和胃鏡下臨床有效率，H.pylori檢測(cè)采用胃鏡下快速尿素酶試驗(yàn)和血清H.pylori抗體，以兩者均陽性為H.pylori感染陽性標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效[8]分為治愈、顯效、無效，治愈為臨床癥狀和體征消失，胃鏡檢查潰瘍消失或瘢痕形成；顯效為臨床癥狀和體征明顯改善，潰瘍面積縮小≥50%，病灶部位炎性反應(yīng)明顯減輕；否則為無效。②血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、Ⅱ、 Ⅰ/Ⅱ和胃泌素17(G-17)水平：采集清晨空腹外周靜脈血8 mL于抗凝管中，2 500 r/min離心15 min，取上層血清-80 ℃保存集中待檢；采用ELISA法檢測(cè)血清PG和G-17水平，試劑購自美國Sigma公司，檢測(cè)儀器為德國BAYERADVIO2400全自動(dòng)生化分析儀，嚴(yán)格按照操作步驟進(jìn)行，分別測(cè)量3次取平均值。③藥物不良反應(yīng)，主要有惡心、嘔吐、失眠、頭疼、腹脹、皮疹、便秘、腹瀉等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組H.pylori根除率和臨床有效率比較

觀察組H.pylori根除率和臨床有效率分別為85.4%、89.6%，顯著高于對(duì)照組的66.7%、70.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.2 兩組血清PG和G-17水平比較

治療后，兩組患者血清PG Ⅰ和Ⅰ/Ⅱ水平較治療前均升高，血清PG Ⅱ和G-17水平較治療前均降低，且觀察組上述指標(biāo)較對(duì)照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組H.pylori根除率和臨床有效率比較[n(%)]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10.4%，顯著低于對(duì)照組的27.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥處理，病情緩解，不影響藥物繼續(xù)治療，無中斷或更改藥物。見表3。

表2 兩組血清PG和G-17水平比較

注：#對(duì)照組與觀察組組內(nèi)治療后與同組治療前比較，P<0.05；*觀察組治療后與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

注：*與觀察組比較，2=4.376,P=0.036

3 討論

我國益生菌的臨床研究、產(chǎn)品開發(fā)已經(jīng)取得了較好成績(jī)，但研究規(guī)模、方法設(shè)計(jì)以及質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面還有待提高[9]。通過本研究得出：觀察組H.pylori根除率和臨床有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。H.pylori感染是消化性潰瘍發(fā)生和發(fā)展的重要因素，根治H.pylori對(duì)緩解臨床癥狀，阻斷疾病進(jìn)程具有重要意義。H.pylori感染也是促使胃潰瘍癌變的重要原因，其中胃竇部潰瘍演變?yōu)槲赴┑娘L(fēng)險(xiǎn)約為正常人的18倍，胃竇和胃體部同時(shí)發(fā)生潰瘍進(jìn)展為胃癌的風(fēng)險(xiǎn)則為正常人的90倍[10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[11]，推薦用于根除H.pylori的6種抗菌藥物中甲硝唑耐藥率高達(dá)60%，克拉霉素25%，左氧氟沙星38%，耐藥率嚴(yán)重影響了H.pylori根除率。國內(nèi)外多數(shù)研究表明[12]，在傳統(tǒng)三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用益生菌不僅可以提高H.pylori根除率，還可以降低腹瀉、便秘等藥物不良反應(yīng)。益生菌的作用機(jī)制涉及：抑制H.pylori生長(zhǎng)，可與腸道上皮細(xì)胞結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)病原體附著位點(diǎn)或消耗營養(yǎng)物質(zhì)[13]；改善腸道屏障功能[14]；調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，增加保護(hù)性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-I0)等表達(dá)，同時(shí)抑制炎性因子白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等表達(dá)[15]；調(diào)節(jié)疼痛感覺，誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞阿片受體表達(dá)[16]。目前，益生菌在感染性腹瀉、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、炎性腸病、癌癥、過敏反應(yīng)、細(xì)菌性陰道病等方面均有重要應(yīng)用[17]。如何進(jìn)一步規(guī)范益生菌的適應(yīng)證、益生菌種類的選擇、應(yīng)用時(shí)機(jī)和療程等仍是研究的重要課題。

蔣衛(wèi)民等[18]研究指出，血清PGⅠ、Ⅱ和Ⅰ/Ⅱ水平診斷慢性胃病有較高的敏感性，表達(dá)水平往往與疾病嚴(yán)重程度有較好的一致性。李學(xué)玲等[19]研究發(fā)現(xiàn)，消化性潰瘍患者血清G-17水平顯著高于非潰瘍患者，可作為消化性潰瘍篩查的重要血清學(xué)指標(biāo)。PG是具有消化功能的蛋白酶，PGI主要由胃底腺細(xì)胞分泌，PGⅡ由賁門部、幽門部腺體以及十二指腸上段細(xì)胞分泌。胃黏膜是PG的主要來源，消化性潰瘍由于胃體萎縮和腺體減少，伴腸上皮化生，導(dǎo)致分PGⅠ分泌明顯減少，而PGⅡ的分泌細(xì)胞分布較廣而降低不明顯[20]。Ali Ibrahim[21]研究證實(shí)，G-17主要發(fā)揮刺激胃酸和PG分泌，促進(jìn)黏膜生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)胃腸功能等作用。胃體細(xì)胞萎縮導(dǎo)致G細(xì)胞分泌胃酸功能顯著降低，而胃竇部G細(xì)胞因胃酸的抑制明顯下降，導(dǎo)致血清G-17水平逐漸升高[22]。當(dāng)黏膜萎縮累及全胃，即多灶萎縮性胃炎或全胃炎時(shí)，G-17水平略高于胃竇萎縮，但仍低于胃體萎縮[23]。本研究結(jié)果顯示觀察組H.pylori根除率和臨床有效率顯著高于對(duì)照組，觀察組血清PGⅠ和Ⅰ/Ⅱ升高，PGⅡ和G-17水平降低，這主要由于雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可抑制H.pylori在胃黏膜的定植和生長(zhǎng)，減少胃酸分泌，改善胃黏膜的炎癥程度，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用。此外雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可改善腸道微環(huán)境，提高患者的免疫功能。本研究結(jié)果顯示觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，提示，聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可減輕PPI +阿莫西林+克拉霉素等藥物的副作用，同時(shí)雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可抑制胃腸道細(xì)菌的繁殖，減少胃腸道毒素的產(chǎn)生和吸收，刺激胃腸道蠕動(dòng)。此外，觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]與雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊改善腸道菌群失調(diào)，提高H.pylori根除率，縮短病程和治療療程等有關(guān)。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊和標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療H.pylori陽性消化性潰瘍患者可提高H.pylori根除率和臨床效果，調(diào)節(jié)患者血清PG和G-17水平，降低藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究樣本量較小，同時(shí)并未對(duì)所有患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤隨訪，故本研究結(jié)果仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。