劉文導(dǎo) 黃準(zhǔn) 孟凡喆 陳捷晗 張敏州 常鋼 蔡炳勤

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣東省中醫(yī)院）介入科（廣州510120）

下肢動脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是由于周圍動脈粥樣硬化導(dǎo)致動脈狹窄、閉塞而引起的下肢缺血性疾病，多見于中老年人，常伴有吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等危險(xiǎn)因素。ASO可能出現(xiàn)靜息痛、間歇性跛行、肢端潰瘍甚至壞疽等癥狀，具有較高的致殘率、病死率，嚴(yán)重影響人類健康[1]。

目前，ASO的主要治療手段有藥物治療、外科手術(shù)（包括動脈旁路術(shù)和動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)）以及介入治療（經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)/支架植入術(shù)）[2]，由于介入治療創(chuàng)傷小、安全性高，且可縮短住院周期，故介入治療已經(jīng)取代傳統(tǒng)開放手術(shù)成為主流[3]。但由于下肢動脈病變經(jīng)腔內(nèi)成形治療后彈性回縮導(dǎo)致再狹窄率高[4]，且患者常合并冠心病、腦血管病等，術(shù)后下肢缺血癥狀易反復(fù)，大大影響遠(yuǎn)期療效。ASO中醫(yī)稱為“脫疽”，以氣虛血瘀為病機(jī)，通冠膠囊具有“益氣活血、破瘀通絡(luò)”的功效，可以提高動脈硬化閉塞患者的臨床療效，血管腔內(nèi)治療聯(lián)合通冠膠囊內(nèi)服能夠有效改善患者血管腔內(nèi)治療術(shù)后高凝狀態(tài)[5]。本研究根據(jù)中醫(yī)辨證施治理念，觀察血管腔內(nèi)治療聯(lián)合通冠膠囊內(nèi)服對于血管腔內(nèi)成形術(shù)后患者近期療效的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)廣東省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)（編號：BF2018-093-01），研究對象均知情同意并簽署知情同意書。選取2017年10月至2018年8月于廣東省中醫(yī)院介入科住院的ASO患者共60例，其中女26例，男34例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（男18例，女12例）及對照組（男16例，女14例）。治療組在腔內(nèi)成形和西藥治療的基礎(chǔ)上同時(shí)口服通冠膠囊（為廣東省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要成分為黃芪、丹參、水蛭、冰片，每粒膠囊含0.5 g生藥），診斷參照中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會制定的ASO診治指南。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ASO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證存在氣虛血瘀證患者；（2）年齡40～90歲；（3）患者存在下肢疼痛癥狀和（或）下肢潰瘍、壞疽等重度缺血癥狀，病程超過2周；（4）患者均自愿參加本研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤晚期、嚴(yán)重心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等可能對治療造成影響的患者；（2）合并精神異常的患者；合并或可能存在血管腔內(nèi)治療禁忌證的患者；合并造影劑等藥物應(yīng)用禁忌證的患者；凝血功能嚴(yán)重異常和（或）嚴(yán)重出血及存在抗凝禁忌；（3）需要接受傳統(tǒng)bypass手術(shù)患者；（4）踝關(guān)節(jié)以上的嚴(yán)重壞疽；（5）對通冠膠囊過敏，不適宜接受本治療方案患者。

1.2 治療方法

1.2.1 一般治療（1）改善循環(huán)、抗血小板治療；（2）嚴(yán)格控制高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素；（3）干性壞疽保持足部干燥，潰瘍患者隔日換藥處理；（4）根據(jù)患者疼痛評分予以對癥止痛治療。

1.2.2 手術(shù)治療2組患者均經(jīng)血管腔內(nèi)介入治療進(jìn)行血運(yùn)重建。髂動脈病變及股腘動脈患者行球囊擴(kuò)張，必要時(shí)行支架植入術(shù)，血運(yùn)重建成功的標(biāo)準(zhǔn)為病變血管殘余狹窄＜30%。膝下病變，一般單純使用經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)，不植入支架，開通失敗者有遠(yuǎn)端流出道者試行逆行開通。術(shù)中繼發(fā)血栓或遠(yuǎn)端栓塞者，留置導(dǎo)管灌注尿激酶溶栓。對于潰瘍或壞疽患者，根據(jù)Angiosome理論[6]行精準(zhǔn)血運(yùn)重建。

1.2.3 術(shù)后治療術(shù)后均皮下注射低分子肝素4 000 U/h，每12小時(shí)1次，療程3 d，并口服硫酸氫氯吡格雷75 mg/（次·d），療程6個(gè)月；終生口服拜阿司匹林100 mg/（次·d）。中成藥治療：治療組在腔內(nèi)成形和西藥治療的基礎(chǔ)上同時(shí)口服通冠膠囊1.5 g/次，3次/d，入院后即開始口服，持續(xù)口服6個(gè)月。觀察組患者在介入術(shù)后觀察期間不服用任何中藥治療。

1.3 術(shù)后隨訪術(shù)后每個(gè)月定期門診復(fù)診，電話隨訪了解患者預(yù)后情況，包括疾病進(jìn)展情況及出現(xiàn)的癥狀，具體在治療后的第3天、1、3、6個(gè)月按照一般隨訪標(biāo)準(zhǔn)、臨床隨訪標(biāo)準(zhǔn)、血管隨訪標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.3.1 一般隨訪生存率、病死率、心腦血管、出血事件等發(fā)生情況。

1.3.2 臨床隨訪再狹窄率、保肢率、截肢率（分為主要截肢、次要截肢）、有無再發(fā)靜息痛。

1.3.3 血管隨訪測踝臂指數(shù)（ankle-brachial index，ABI），彩色多普勒超聲檢查患肢動脈情況判斷是否再狹窄。

1.4 療效判定療效主要觀察指標(biāo)為術(shù)后第3天、第1、3、6個(gè)月時(shí)門診或住院隨訪患者疼痛、潰瘍情況、有無截肢/截趾、ABI、有無并發(fā)癥、合并癥、不良反應(yīng)，并復(fù)查下肢動脈血管彩超，證實(shí)靶血管是否存在再狹窄或閉塞，即靶血管狹窄程度＞50%的管腔則判定為再狹窄[7]（由兩位高年資超聲科主治醫(yī)師判定）。次要觀察指標(biāo)為臨床療效，包括臨床癥狀的復(fù)發(fā)或者進(jìn)展惡化。

1.5 不良事件隨訪定期復(fù)查血常規(guī)、肝、腎功能、心電圖，隨時(shí)記錄不良反應(yīng)，如患者因口服通冠膠囊出現(xiàn)不良反應(yīng)，則停止服用。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法收集數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，采用專用數(shù)據(jù)庫（Clintrial 4.4臨床數(shù)據(jù)管理軟件）進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)?！纒表示計(jì)量資料，計(jì)數(shù)資料采用頻率表示，分析軟件為SPSS 20.0，t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，百分比表示計(jì)數(shù)資料，并采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較治療組與對照組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。見表1。

2.2 2組生存率比較、一般隨訪比較2組患者術(shù)后第3天、1、3、6個(gè)月均未出現(xiàn)臨床死亡，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)均未出現(xiàn)心腦血管事件的合并癥，而對照組在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)分別出現(xiàn)2例冠心病發(fā)作、1例一過性腦缺血發(fā)作，均接受相關(guān)專科治療后病情緩解。

2.3 2組ABI比較2組術(shù)后3 d比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.87）；術(shù)后1個(gè)月比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）；術(shù)后3個(gè)月比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01）；術(shù)后6個(gè)月比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。見表2。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups（n=30） 例

2.4 2組術(shù)后血管通暢率比較術(shù)后3 d 2組患者均無血管再狹窄或再閉塞發(fā)生。術(shù)后1個(gè)月，2組患者血管通暢率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.84）。術(shù)后3個(gè)月，治療組血管通暢率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。術(shù)后6個(gè)月，治療組血管通暢率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019）。見表3。

2.5 2組癥狀及截肢（趾）率比較術(shù)后第3天2組患者均未出現(xiàn)間歇性跛行及患肢靜息痛；術(shù)后1個(gè)月，2組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.81）；術(shù)后3個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）；術(shù)后6個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。見表4。2組患者術(shù)后截肢（趾）率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.79）。見表5。

2.6 不良反應(yīng)患者服藥及隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)有與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

ASO發(fā)病率高，不僅可出現(xiàn)下肢疼痛、潰瘍等癥狀，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重缺血而導(dǎo)致截肢或危及生命，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，其治療的目的是減輕疼痛、愈合潰瘍、保肢、改進(jìn)患者生存質(zhì)量和延長生存期。

表2 2組患者ABI比較Tab.2 Comparison of two groups of ABI ±s

表2 2組患者ABI比較Tab.2 Comparison of two groups of ABI ±s

組別治療組對照組術(shù)前0.19±0.09 0.20±0.10術(shù)后3 d 0.93±0.29 0.91±0.22術(shù)后1個(gè)月0.92±0.21 0.81±0.11術(shù)后3個(gè)月0.90±0.12 0.70±0.23術(shù)后6個(gè)月0.89±0.23 0.67±0.25

表3 2組患者患肢數(shù)及術(shù)后血管通暢率比較Tab.3 Comparison of vascular unobstructed rate of the two groups 條（%）

表4 2組患者術(shù)后癥狀比較Tab.4 Comparison of postoperative symptoms between the two groups例

表5 2組患者術(shù)后截肢（趾）數(shù)比較Tab.5 Comparison of amputation rates of the two groups例

近年來，臨床證據(jù)的不斷增加，腔內(nèi)治療器材的發(fā)展以及技術(shù)的不斷進(jìn)步，都極大拓展了血管腔內(nèi)治療的應(yīng)用，血管腔內(nèi)治療不僅病死率及并發(fā)癥發(fā)生率均低于開放手術(shù)，而且在出現(xiàn)腔內(nèi)治療失敗時(shí)還可進(jìn)行開放手術(shù)治療[8]。目前，國內(nèi)外均提出并證實(shí)腔內(nèi)成形技術(shù)可廣泛用于動脈硬化閉塞的治療[9]，且得益于藥物洗脫球囊[10-12]、藥物洗脫支架[13]等新設(shè)備的發(fā)明，配合內(nèi)膜旋切、激光減容等新技術(shù)[14]，已降低了腔內(nèi)治療后再狹窄率，而腔內(nèi)治療也成為了膝下動脈病變的首選方案。即使在Angiosome理念下的膝下動脈開通使得患肢潰瘍愈合率及生存質(zhì)量增高，但仍有研究[15]表明即使在藥物涂層支架的應(yīng)用下，下肢動脈血管腔內(nèi)成形術(shù)后的血管通暢率仍較低。

球囊擴(kuò)張成形治療操作便捷，總體技術(shù)成功率＞73%[10]，有學(xué)者[16]提出，對于短段狹窄或者閉塞的治療，選用腔內(nèi)球囊擴(kuò)張成形+必要時(shí)支架植入，開通狹窄/閉塞病變技術(shù)成功率高達(dá)90%以上，本文中所有患者均采用了球囊擴(kuò)張+必要時(shí)支架植入，總患肢數(shù)為102條，開通數(shù)為97條，技術(shù)成功率分別為94%（治療組）及96%（對照組），與既往研究相似。而術(shù)后6個(gè)月治療組及對照組通暢率分別為88%及73%，總體為80%，也與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似[17]。

近年來，國內(nèi)對于中醫(yī)藥聯(lián)合腔內(nèi)治療冠狀動脈粥樣硬化性疾病的研究較多，嶺南瘍科流派代表性傳承人廣東省名中醫(yī)蔡炳勤教授認(rèn)為，雖然中醫(yī)將ASO歸屬于“脫疽”，實(shí)則可細(xì)分其為“痰瘀”證，此類患者多為老年，合并高血壓、高血脂等疾病，中醫(yī)認(rèn)為其基本病機(jī)為年老氣虛血虧、血行不暢、痰瘀阻絡(luò)所致。中醫(yī)治療講究標(biāo)本兼治為原則，故應(yīng)以益氣活血、化痰祛瘀、活血通絡(luò)為原則進(jìn)行綜合治療，通冠膠囊正是符合此治療原則的藥物。而針對聯(lián)合外周動脈疾病的研究也日益增多。賀爽等[18]歸納總結(jié)發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥廣泛應(yīng)用于外周動脈疾病的中成藥中，如川芎、丹參的使用頻率分別為30%和33%，而水蛭更是達(dá)到了37%，外周動脈疾病即“脫疽”病機(jī)雖然主要與血瘀相關(guān)，但氣能行血，故配合適當(dāng)?shù)难a(bǔ)氣藥能達(dá)到更好的療效。通冠膠囊，主要成分為黃芪、丹參、水蛭、冰片，黃芪為常用補(bǔ)氣藥物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可抑制細(xì)胞凋亡，抑制炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制鈣離子超載等多通路多層次的作用[19]。丹參具有活血去瘀生新的作用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，丹參具有抑制細(xì)胞凋亡，減少炎性細(xì)胞釋放，促進(jìn)能量生成等多方面的作用，并可用于再灌注損傷的治療[20]。

本研究中，2組患者腔內(nèi)成形術(shù)后ABI對比，術(shù)后1、3及6個(gè)月治療組與對照組分別為：0.92對比0.81（P=0.03）、0.90對比0.70（P=0.01）、0.89對比0.67（P=0.006），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。球囊擴(kuò)張術(shù)后血管易發(fā)生彈性回縮為影響通暢率的重要因素，本研究追蹤隨訪術(shù)后通暢率，治療組術(shù)后3個(gè)月為96%，對照組為87%，而術(shù)后6個(gè)月差異更為顯著，治療組為88%，對照組僅為73%（P＜0.05）。說明通冠膠囊對于動脈硬化性疾病的治療具有一定療效。與既往臨床研究[21]所提出的，通冠膠囊能抑制血管腔內(nèi)治療術(shù)后患者血管性假性血友病因子及血小板GPM-14生成，并能明顯增加抗凝血酶Ⅲ和組織型纖溶酶原激活物活性，降低纖溶酶原激活物抑制劑和纖維蛋白原含量相符。

本研究中治療組中21例患者伴有靜息痛，對照組中為20例，中醫(yī)認(rèn)為，氣虛血瘀、不通則痛，活血化瘀中藥對外周血管病變患者發(fā)揮的作用主要體現(xiàn)在改善血流動力學(xué)、抑制炎癥反應(yīng)、抑制組織異常增生、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等，從而改善血液循環(huán)達(dá)到減輕患者疼痛等臨床癥狀的作用。雖2組患者通過血管腔內(nèi)成形改善下肢血運(yùn)后靜息痛均得以緩解，術(shù)后1個(gè)月2組患者均有1例出現(xiàn)靜息痛，但隨著時(shí)間推移，治療組與對照組下肢靜息痛比例也隨之增加，術(shù)后6個(gè)月，治療組僅出現(xiàn)2例患者復(fù)發(fā)下肢疼痛，而對照組為5例，經(jīng)進(jìn)一步調(diào)查，治療組出現(xiàn)疼痛復(fù)發(fā)患者，其中一名為男性，既往多年吸煙史，術(shù)后并未嚴(yán)格戒煙。在保肢率方面，治療組術(shù)后6個(gè)月共截肢（趾）2例，對照組3例，治療組略優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在一般隨訪方面，筆者發(fā)現(xiàn)，治療組在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)均未出現(xiàn)心腦血管事件的合并癥，而對照組出現(xiàn)3例心腦血管事件的合并癥（2例冠心病發(fā)作、1例一過性腦缺血發(fā)作），說明口服通冠膠囊不僅可作用在下肢動脈硬化閉塞癥患者的下肢動脈血管，同時(shí)可作用在冠狀動脈、腦血管等方面，起到益氣活血化瘀的作用，有明顯的整體治療優(yōu)勢。

綜合本文，血管腔內(nèi)成形聯(lián)合口服通冠膠囊較單純的腔內(nèi)治療增效作用明顯，能夠提高總體有效率，降低再狹窄率，改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量。且ASO為全身性動脈硬化血管病變的下肢動脈表現(xiàn)，經(jīng)常伴隨冠狀動脈和腦血管疾病等，口服通冠膠囊因多靶點(diǎn)、多途徑、整體治療的優(yōu)勢為患者取得更好獲益，且無明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。