孫明輝 劉園園 雷旭 李芳 李金科 楊靖 譚華炳

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是藥物副作用的主要臨床表現(xiàn)之一。中藥導(dǎo)致的藥物性肝損傷(herb-induced liver injury,HILI)在DILI中所占比例逐年升高[1-4]。多中心研究結(jié)果顯示,HILI占藥物性急性肝損傷的21.5%,占藥物性肝衰竭的27.5%[5-6]。鑒于HILI臨床重要性,國內(nèi)對HILI致病機理研究取得顯著進(jìn)展,并從中藥中發(fā)現(xiàn)潛在肝毒性中藥[7],以提高防止HILI的發(fā)生。由于養(yǎng)生誤導(dǎo)和認(rèn)識錯誤,土三七導(dǎo)致的肝小靜脈閉塞綜合征(hepatic veno-occlusive syndrome,HVOS)報告例數(shù)較多、預(yù)后差[8-14],與中藥導(dǎo)致的肝衰竭共同構(gòu)成主要死亡原因。但其他中藥也有導(dǎo)致HVOS的報道[15]。為提高對這類藥物導(dǎo)致的HVOS的認(rèn)識,本文報道1例土三七致HVOS并肝腎功能衰竭的病例,結(jié)合文獻(xiàn)加以分析,以提高對這類藥物肝毒性的認(rèn)識。

一、病歷資料

患者女性,72歲,“腹痛、腹脹5 d”入住我院肝膽外科?；颊哂? d前出現(xiàn)全腹劇烈持續(xù)性鈍痛,劍突下和右上腹最明顯,無放射,無惡心、嘔吐;腹脹明顯,伴反酸、噯氣。無發(fā)熱、腹瀉。無肝炎、結(jié)核病史。體檢:T 36.5 ℃,P 74次/min,R 20 次/min,Bp 124/50 mmHg(1 mmHg=0.133kPa),體重60 kg(正常體重54 kg,增長6 kg)。意識清楚,面容痛苦,皮膚及鞏膜黃染,淺表淋巴結(jié)未及腫大。頸軟,甲狀腺不大。心肺(-)。腹膨隆,未見腸形及蠕動波,全腹壓痛、反跳痛,以劍突下和右上腹明顯;肝肋下1.5 cm,肝叩痛(-),腹水癥(+),腸鳴音4次/min。雙下肢無明顯水腫。生理反射存在,病理征(-),克、布氏征(-)。輔檢:(1)CT示脂肪肝、膽囊密度增高考慮淤膽可能、腹腔、盆腔積液。(2)WBC 15.81×109/L,N 79.2%,BPC 77×109/L,Hb 132 g/L;凝血酶原時間39.3 s,凝血酶原時間比值3.20,凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值3.31,PTA 16.3%,纖維蛋白原含量1.450 g/L,活化部分凝血活酶時間57.4 s,D二聚體15.50;K 5.63 mmol/L;AST 2 130.0 U/L,ALT 730.0 U/L,TBIL 70.6 μmol/L,DBIL 34.6 μmol/L,γ-GT 80.0 U/L;BUN 25.26 mmol/L,CR 136.3 μmol/L,BS 6.30 mmol/L;CA12578.310 U/mL;HBsAb(+),肌鈣蛋白、淀粉酶、血沉、免疫球蛋白、CMV DNA、EB DNA(-),腦鈉肽(BNP)1 508 pg/mL,PCT 0.735 ng/mL,CRP 60.5 mg/L。診斷為(1)急性腹膜炎,膽囊炎。(2) 肝功能衰竭并肝腎綜合征”。予以給予抗炎、護(hù)肝、護(hù)胃、抑制腺體分泌治療1 d無效。以“肝衰竭并肝腎綜合征”轉(zhuǎn)ICU,輔檢:WBC 12.86×109/L,N 87.6%,BPC 41×109/L,Hb 98 g/L,凝血酶原時間18.8 s,凝血酶原時間比值1.53,凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.55,PTA 41.6%,纖維蛋白原含量1.252/L,活化部分凝血活酶時間60 s,D二聚體4.6;腹水找抗酸桿菌和培養(yǎng)(-);補體C340.8 g/d,補體C45.3 g/d;予以人工肝治療聯(lián)合連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)、抗炎、護(hù)肝、對癥支持(輸血漿、冷沉淀)治療。治療2 d后患者腹痛、腹脹無改善,體重61 kg,肝肋下2.0 cm,腹部膨隆、大量腹水,雙下肢無明顯水腫;治療后復(fù)查:WBC 9.63×109/L,BPC 39×109/L;BNP 1 154.00 pg/mL;凝血功能示凝血酶原時間比值1.25,凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.26,PTA 57.7%,活化部分凝血活酶時間62.3 s,D二聚體52.80;AST 57.0 U/L,DBiL 112.0 μmol/L,IBiL 53.3 μmol/L,總蛋白54.5 g/L,白蛋白32.5 g/L,前白蛋白82.0 mg/L;BUN 14.21 mmol/L,Cr 110.8 μmol/L,胱抑素C1.61 mg/L,腎小球濾過率47 mL/min,提示黃疸加深、造血系統(tǒng)損害加重,根據(jù)患者肝臟損害加重。腹水增加顯著并有腎功能、造血系統(tǒng)損害,以“肝衰竭并多器官功能嚴(yán)重受損”轉(zhuǎn)我科。我科補充詢問病史,患者因腰腿痛近2個月一直服用自制“三七”藥酒,5 d前加量服用“三七”藥酒后出現(xiàn)上述癥狀。經(jīng)中藥專家鑒定制作藥酒的“三七”為“菊三七(俗稱土三七)”。全腹增強CT:肝臟密度進(jìn)一步下降,范圍擴大;膽囊體積增大、密度增高;腹腔、盆腔積液,較前明顯增多;雙側(cè)胸腔積液較前增多。肝膽彩超:肝臟地圖樣、花斑樣改變,膽囊改變同CT。診斷“HVOS并多器官功能損害”,予利尿、護(hù)肝、活血化瘀,腹腔置管腹水引流術(shù)等治療,后患者家屬放棄治療。出院后2周院外死亡。

二、討論

本例患者有明確服用土三七病史,以急性腹痛、腹脹入院,體檢發(fā)現(xiàn)肝臟增大、腹水、體重增加,輔檢發(fā)現(xiàn)黃疸,依據(jù)Baltimore標(biāo)準(zhǔn):總膽紅素≥34 μmol/L,并伴有3周內(nèi)出現(xiàn)以下任何兩項以上表現(xiàn)者:(1)肝腫大伴右上腹痛。(2)腹水。(3)發(fā)病后體重較基礎(chǔ)體重增加5%以上[16]。本例患者3項標(biāo)準(zhǔn)均具備,診斷成立。臨床將HVOS分為輕型、中型和重型[16-19]。本例患者入院時有多器官功能損害、腹水生成很快(需要腹腔置管引流)、發(fā)病后1月內(nèi)去世,屬于重型。通過病史、體檢、輔檢可排除肝衰竭、失代償性肝硬化、心源性肝淤血、布-加綜合征、全身性疾病所致的肝損害(如結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)核性腹膜炎等)。

超聲檢查被認(rèn)為是HOVS診斷的“金指標(biāo)”,特征性改變?yōu)楦谓M織呈“斑片狀”改變[20-22],與CT增強地圖樣、花斑樣改變原理相似。CT檢查在HVOS診斷中的價值逐漸顯現(xiàn)[23-24],平掃示肝實質(zhì)密度不均,增強掃描門脈期、延遲期肝實質(zhì)灌注不均,呈地圖樣、花斑樣強化,CT能顯示門脈周圍水腫,門脈高壓癥表現(xiàn)。本例患者增強CT掃描結(jié)果與文獻(xiàn)報道相同(圖1)。如不了解本病,CT和彩超檢查很容易診斷“不均質(zhì)脂肪肝”,本例患者我科會診之前影像學(xué)診斷即使如此。HVOS肝臟病理表現(xiàn)為肝竇淤血、擴張,流出道受阻,肝細(xì)胞不同程度變性、壞死,小葉中央靜脈內(nèi)皮水腫或纖維增生[23],本例患者沒有開展病理學(xué)檢查。

圖1 肝膽脾增強CT檢查

注：a為1月25日檢查圖像:肝臟實質(zhì)強化不均、強化延遲,肝臟密度不均勻減低,呈“地圖樣”、“斑片樣”改變,低于同層脾臟密度;大量腹水。b為2月3日檢查圖像:膽囊體積增大、密度增高;肝臟密度進(jìn)一步降低,全腹部網(wǎng)膜密度稍增高;腹腔、盆腔積液,較前明顯增多;雙側(cè)少量胸腔積液,較前增多

土三七導(dǎo)致HOVS與其含有“吡咯烷類生物堿”有關(guān),HVOS的治療一是停用可疑藥物[7,25-26],避免使用肝毒性藥物,盡早使用去纖苷、激素、抗凝、化血化瘀等藥物是改善預(yù)后的關(guān)鍵。但所有文獻(xiàn)均顯示,HVOS具有死亡率高的特點[23,25-28]。有時,原位肝移植是唯一選擇。

土三七導(dǎo)致的HOVS避免使用關(guān)鍵，科普宣傳科學(xué)應(yīng)用中藥知識十分重要。