黃祺

瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科陳楠教授。

海外藥企常常要問的一句話是：來自中國的臨床試驗數(shù)據(jù)，是不是可靠？

藥械研發(fā)，可以說是最具“現(xiàn)代性”的產(chǎn)業(yè)，因為產(chǎn)品直接關(guān)系人的生命安危，每一個環(huán)節(jié)都需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼撟C、精密的測算、緊密的合作。新藥械的臨床試驗，是藥械研發(fā)眾多環(huán)節(jié)中資金投入多、周期長、牽涉面最廣、最為復(fù)雜的部分。長久以來，由于中國臨床醫(yī)學(xué)研究能力比較落后，藥械的臨床試驗水平也常常受到質(zhì)疑。

中國有一千多家三甲醫(yī)院，醫(yī)院里有海量的患者和他們留下的數(shù)據(jù)、資料，坐擁如此多的臨床研究“寶藏”，卻少有高價值的臨床研究成果，是中國臨床醫(yī)學(xué)的尷尬現(xiàn)實。最新的權(quán)威統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球登記的31萬個臨床研究項目中，美國占將近40%，中國大陸地區(qū)占4.79%，臨床研究項目數(shù)與中國患者人數(shù)和人口基數(shù)非常不相稱。

不過近幾年，中國臨床醫(yī)學(xué)研究正在努力“脫貧”，多個科研突破在世界舞臺上嶄露頭角。

2019年7月17日至25日，上海交大醫(yī)學(xué)院捷報頻傳：短短一周間，附屬瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科陳楠教授團(tuán)隊和附屬仁濟醫(yī)院風(fēng)濕科葉霜團(tuán)隊，共3項原創(chuàng)性研究成果相繼發(fā)表于國際上臨床醫(yī)學(xué)的頂級期刊——《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》副主編肖瑞平教授評價道，這些研究創(chuàng)造了多個首次：首次背靠背發(fā)表中國團(tuán)隊的臨床試驗，首個中國率先批準(zhǔn)的國際原創(chuàng)新藥，首個低氧通路新藥;新英格蘭雜志首篇中國大陸完成、以第一和通訊作者發(fā)表的3期臨床試驗。

上海交大醫(yī)學(xué)院近幾年在國內(nèi)臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的各種排名中蟬聯(lián)第一，交大醫(yī)學(xué)院副院長吳正一表示，在過去十年時間里，交大醫(yī)學(xué)院不斷夯實臨床研究能力建設(shè)，創(chuàng)新機制鼓勵臨床醫(yī)生和科研人員投入臨床研究，如今開始見到成果?！叭绻麤]有規(guī)范的臨床研究，生物醫(yī)藥難以成為產(chǎn)業(yè)。中國創(chuàng)新醫(yī)藥進(jìn)入爆發(fā)期，更需要國內(nèi)臨床研究水平快速提升。”

論文大國的尷尬

“我們中國醫(yī)生每天看大量病人，包括罕見病、少見病，西方醫(yī)生都沒有我們看得多，但我們就是沒有自己研發(fā)的新藥。這是為什么？因為我們這么多年沒有珍惜這些資源。如果中國臨床研究沒有一支好的隊伍，中國要在新藥研發(fā)上突破是不可能的?！眲倓偘l(fā)表了重磅論文的陳楠教授，在采訪中談起了她對中國臨床醫(yī)學(xué)研究水平的憂思。

瑞金醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)是全國最早一批成立的藥物臨床試驗機構(gòu)。

中國大城市的三甲醫(yī)院里，醫(yī)生必須在有限的時間里處理大量的病人，這樣的工作狀態(tài)讓很多醫(yī)生感到難以抽出時間靜下心來總結(jié)經(jīng)驗、發(fā)現(xiàn)問題，投入臨床研究。但這樣的工作狀態(tài)也帶來另一個結(jié)果：中國大醫(yī)院的臨床醫(yī)生，手上有大量的臨床資源可以用來做研究。

這些年，在考核機制的驅(qū)動下，臨床醫(yī)生發(fā)表的科研論文數(shù)量的確有了顯著的增加。

2017年，中國發(fā)表SCI論文36.1萬篇，連續(xù)第九年排世界第2位，占世界總量的18.6%。美國排名第一位，論文數(shù)量為52.4萬篇，占世界份額的27.0%。中國發(fā)表的所有SCI論文中，臨床醫(yī)學(xué)論文所占比超過四分之一。

不過，數(shù)量大和質(zhì)量高還是兩回事。上海交大醫(yī)學(xué)院副校長江帆教授介紹，全球最大的臨床研究注冊網(wǎng)站ClinicalTrials顯示，美國登記的臨床研究項目數(shù)量遙遙領(lǐng)先，有超過十萬個，中國大陸只有一萬多個，中國臺灣和中國香港的臨床研究注冊數(shù)，也分別有6219和1983個。

從登記數(shù)量可以看出，中國大陸地區(qū)臨床研究項目數(shù)量不多。如果再看反映臨床研究質(zhì)量的數(shù)據(jù)，中國大陸地區(qū)的成績單則更加尷尬。

江帆教授說，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》是醫(yī)學(xué)界關(guān)注最高的雜志。根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》統(tǒng)計的數(shù)據(jù)，2003年-2015年來自中國大陸地區(qū)的臨床研究的論文，很多論文是關(guān)于流感、感染、SARS、豬流感、禽流感等內(nèi)容?！斑@些疾病有區(qū)域特異性的，正好在中國暴發(fā)，別的地方?jīng)]有?！比绻凑驹谕黄鹋芫€上的研究，12年間中國大陸地區(qū)的研究非常少。

江帆教授還展示了另一組統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2002年-2011年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的臨床研究論文數(shù)量，中國合計38篇，其中中國臺灣和中國香港占一半以上?！拔覀兇箨懙貐^(qū)臨床醫(yī)學(xué)研究論文數(shù)量不多，質(zhì)量差距大，這是我們面臨的一個非常大的挑戰(zhàn)?！?/p>

“正是因為我們?nèi)狈Ω哔|(zhì)量的臨床研究，所以我們的臨床指南的推出非常困難。我們沒有高質(zhì)量的臨床試驗基礎(chǔ)，很難推出有中國數(shù)據(jù)的臨床指南。指南沒有，臨床研究數(shù)量不足，進(jìn)一步導(dǎo)致了我們轉(zhuǎn)化能力不足。我們沒有好的研究證據(jù)，怎么能把研究成果轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品？中國診療技術(shù)的規(guī)范、臨床循證評價和臨床應(yīng)用產(chǎn)出都比較落后，我們?nèi)狈χ袊桨负椭袊C據(jù)，缺少來自中國的高質(zhì)量的藥物和器械，除了前期研發(fā)能力不足外，也和我們的臨床醫(yī)學(xué)研究水平低有關(guān)系?！苯淌谡f。

改變已經(jīng)開始

7月25日，上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎臟內(nèi)科陳楠教授領(lǐng)導(dǎo)的2項研究結(jié)果，同時在全球最具影響力的權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志之一——《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上背靠背發(fā)表。

這兩項研究，是關(guān)于最新的腎性貧血治療藥物羅沙司他治療慢性腎臟?。–KD）患者腎性貧血的研究?；诖搜芯康慕Y(jié)果，羅沙司他作為國家1.1類新藥也已通過中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）優(yōu)先評審批程序，超越美國、日本及歐洲，率先在中國獲批上市，用于透析患者腎性貧血治療，該藥的上市對我國及全球腎性貧血患者治療影響深遠(yuǎn)。

目前治療腎性貧血的主要藥物是紅細(xì)胞生成刺激劑，但該類藥無法改善鐵的吸收和利用，在全身炎癥狀態(tài)下治療反應(yīng)較差，且需靜脈或者皮下給藥，患者的依從性欠缺，部分患者可引起高血壓。

陳楠教授團(tuán)隊牽頭，歷經(jīng)8年，終于完成了多中心、大規(guī)模的全國臨床研究。她介紹說，這兩項隨機III期臨床研究結(jié)果證實，全球首個HIF-PHI——羅沙司他，可以有效提高透析患者和CKD患者血紅蛋白水平，改善鐵代謝，降低鐵調(diào)素。特別是羅沙司他可維持內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平處于或接近正常生理范圍，從而增加紅細(xì)胞數(shù)量，提高血紅蛋白水平，并且該效應(yīng)不受炎癥狀態(tài)影響。此外，羅沙司他為口服藥，患者服用方便，依從性好，該藥具有全新機制，為腎性貧血治療里程碑式的新型藥物。

幾天前的7月19日，上海交大醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院風(fēng)濕科葉霜團(tuán)隊，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》在線發(fā)表了研究成果（短文Correspondence）：“托法替布可顯著改善MDA5陽性的早期階段的無肌病型皮肌炎-間質(zhì)性肺病（ADM-ILD）患者的生存”，為這一臨床危重疾病提供了新的治療方案，引起業(yè)界廣泛關(guān)注。

據(jù)仁濟醫(yī)院風(fēng)濕科常務(wù)副主任呂良敬教授介紹，ADM是一種罕見（發(fā)病率估計低于10/10萬具體不詳）但病死率極高的自身免疫病，好發(fā)于東亞人群，患者發(fā)病后6個月死亡率可高達(dá)50%，往往死于快速進(jìn)展間質(zhì)性肺病以及呼吸衰竭。目前國際上對ADM尚無公認(rèn)的特效的治療手段，常規(guī)的免疫治療效果不佳，臨床迫切需要探索新的治療手段以尋求突破。

托法替布是一種臨床上批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的藥物，葉霜團(tuán)隊的研究，創(chuàng)新性將托法替布用于ADM相關(guān)肺間質(zhì)病變的治療，18例患者在托法替布治療后6個月全部存活，托法替布可顯著控制早期ADM間質(zhì)性肺炎的進(jìn)展，并有效延長患者的生存期，具有良好的治療前景和安全性。這一成果具有重要的開創(chuàng)性意義，為后續(xù)的大規(guī)模臨床研究奠定了良好基礎(chǔ)。

接連發(fā)表的重磅臨床醫(yī)學(xué)研究成果，讓國內(nèi)臨床醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的從業(yè)者倍感振奮。

除了最近發(fā)表的三篇重要科研成果，近幾年，上海交大醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)已經(jīng)有一些臨床醫(yī)學(xué)研究得到了轉(zhuǎn)化。

上海交大醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤團(tuán)隊，利用CAR-T治療技術(shù)攻克白血病，目前上海兒童醫(yī)學(xué)中心CAR-T治療臨床研究的數(shù)量和整體生存率已經(jīng)與國際上最頂級的研究機構(gòu)相差無幾。而且這一研究成果已經(jīng)以1億元人民幣的估價與上藥集團(tuán)創(chuàng)建合資公司進(jìn)行系列新藥的研發(fā)。

上海交大醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院李青峰教授團(tuán)隊的科研成果，2018年以1.2億元獨家轉(zhuǎn)讓價格，創(chuàng)下交大醫(yī)學(xué)院迄今為止臨床科技成果轉(zhuǎn)化金額的最大單紀(jì)錄，相關(guān)技術(shù)將應(yīng)用于皮膚再生、愈合、移植等領(lǐng)域，具有巨大的臨床應(yīng)用價值和效益。李青峰教授說，團(tuán)隊在未來兩三年還有三個科研項目將獲得成果，一個是一種國家一類新藥，在美國已經(jīng)進(jìn)入臨床二期試驗;第二個是干細(xì)胞治療技術(shù)上的突破;第三個是手術(shù)中需要的數(shù)字化透視設(shè)備。“我們現(xiàn)在做手術(shù)時，要把病人皮膚切開才能看清內(nèi)部。正在研究的透視系統(tǒng)，手術(shù)前就能看到皮膚內(nèi)部，在它的幫助下手術(shù)會變得又快、又準(zhǔn)、又穩(wěn)?！?h3>讓臨床研究者不再寂寞

上海交大醫(yī)學(xué)院院長陳國強院士表示，經(jīng)過近幾年多項措施的激勵和支持，交大醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院系統(tǒng)在臨床研究上開始產(chǎn)出果實，做高水平的臨床醫(yī)學(xué)研究，是一家高水平醫(yī)學(xué)院校應(yīng)該擔(dān)當(dāng)?shù)呢?zé)任。

2016年10月，陳國強院士在醫(yī)學(xué)院組織系統(tǒng)內(nèi)醫(yī)務(wù)人員臨床研究專題培訓(xùn)上，做了2個小時的即興發(fā)言，這一次懇談中，他將自己的憂慮坦陳在同事們面前。他說，有一件事情對他刺激很大?！皫啄昵拔以L問德國的一所大學(xué)附屬醫(yī)院，他們的墻壁上掛了很多論文，僅我去的那年就在《新英格蘭》《柳葉刀》發(fā)了 7 篇論文。我進(jìn)一步了解到，他們只有 400 多張病床。這段經(jīng)歷對我刺激很大，一個 400 多個病床的醫(yī)院，一年能有那么多高水平論文，而號稱全國臨床醫(yī)學(xué)第一、有 17000 多張病床的上海交大醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，一年鮮有這種高水平論文。這與我們的使命和地位是不相稱的?！?blockquote>

這段經(jīng)歷對我刺激很大，一個 400 多個病床的醫(yī)院，一年能有那么多高水平論文，而號稱全國臨床醫(yī)學(xué)第一、有 17000 多張病床的上海交大醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，一年鮮有這種高水平論文。這與我們的使命和地位是不相稱的。

為了改變過往的局面，上海交大醫(yī)學(xué)院給自己提出了要求——大規(guī)模鼓勵醫(yī)務(wù)人員利用臨床資源開展規(guī)范的臨床研究，成就一批疾病診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)，真正惠及患者，并為國家創(chuàng)新藥物和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“爆發(fā)期”的來臨夯實基礎(chǔ)，搭建高效高質(zhì)量的研究平臺。

仁濟醫(yī)院風(fēng)濕科葉霜教授。

為了實現(xiàn)目標(biāo)，上海交大醫(yī)學(xué)院在人才、平臺和項目三個方面制定了新政，投入了更多的資源。而這一系列的制度創(chuàng)新，很快反映在醫(yī)務(wù)人員從事臨床科研的氛圍上。

“在醫(yī)學(xué)院的體系里，大咖級的專家做多中心的大規(guī)模的研究，像瑞金最近幾年開展了一批國際合作的多中心臨床研究;年輕醫(yī)生有自發(fā)組織的、科研人員自己發(fā)起的臨床研究，可能規(guī)模很小，但針對一個很小的點做研究?！?江帆教授說。

瑞金醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)作為全國最早一批成立的藥物臨床試驗機構(gòu)，積極響應(yīng)國家政策，優(yōu)化管理流程，加快新藥從研發(fā)進(jìn)入到臨床試驗的速度，臨床研究呈現(xiàn)出欣欣向榮的景象。近年來，共承接各類藥物和器械臨床試驗876項，其中作為國內(nèi)組長單位129項，國際組長單位14項， 1.1類新藥項目23項，部分臨床研究成果在國際頂級醫(yī)療期刊例如新英格蘭雜志、柳葉刀雜志和JAMA雜志上發(fā)表。

瑞金醫(yī)院院長瞿介明介紹說，為了鼓勵有價值的臨床研究，2018年，瑞金醫(yī)院專門撥款2000萬元，首次在醫(yī)院范圍內(nèi)擇優(yōu)資助10項具有創(chuàng)新性和臨床應(yīng)用價值的、設(shè)計良好的、多中心臨床研究項目，涵蓋糖尿病、血液、心腦血管、感染、麻醉、危重癥等各領(lǐng)域，旨在通過3-5年的支持，能獲得真正改變臨床診療指南的、有科學(xué)價值的臨床研究成果。

為了進(jìn)一步提升臨床研究質(zhì)量，為臨床科室提供生物統(tǒng)計、數(shù)據(jù)管理等技術(shù)支撐，瑞金醫(yī)院成立臨床研究中心，為各臨床研究提供臨床研究方案設(shè)計、研究注冊、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)建立（DM）、樣本量計算、隨機數(shù)字表生成、統(tǒng)計分析、研究注冊等技術(shù)支持。

把過去清貧、寂寞的臨床科研工作，變成“明星”輩出的高光“C位”——中國臨床醫(yī)學(xué)研究正在轉(zhuǎn)變。