王鵬，王青*，李放，邊萌，陳潔若，路菲，張?zhí)m，楊昆

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院：1綜合科，2藥劑科，北京 100038；首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院：3藥物研究室，4循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100053)

老年人由于自身藥代學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，使得他們使用一些藥物后較青壯年人更易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)[1，2]。為加強(qiáng)老年人合理用藥，美國(guó)研究人員最先提出老年人潛在不適當(dāng)用藥(potentially inappropriate medications，PIM)概念并制定了相關(guān)的Beers判斷標(biāo)準(zhǔn)。PIM是指使用潛在不良風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)預(yù)期獲益的一類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)藥物[3]，研究已表明PIM與老年人跌倒、再入院和死亡相關(guān)[2，4，5]。衰弱是老年人常見(jiàn)臨床綜合征，機(jī)體老化可導(dǎo)致生理儲(chǔ)備和多系統(tǒng)功能下降，使得機(jī)體易損性增加，抗應(yīng)激能力減退，較小刺激即可導(dǎo)致一系列不良事件發(fā)生[6]。研究已表明衰弱與跌倒和死亡等不良結(jié)局相關(guān)[7]，而PIM是否與衰弱老年人再入院和死亡嚴(yán)重不良結(jié)局相關(guān)研究較少，為此筆者對(duì)它們的相關(guān)性進(jìn)行了研究，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2015年1月至2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院綜合科老年衰弱患者245例進(jìn)行研究，失訪19例，最終納入患者226例。根據(jù)美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)Beers標(biāo)準(zhǔn)(2015版)確定患者服用PIM種類(lèi)[8]，長(zhǎng)期服用≥1種PIM藥物納入PIM組，未服用PIM藥物納入非PIM組，最終PIM組患者169例，非PIM組患者57例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥65歲；(2)采用臨床衰弱量表(clinical frailty scale,CFS)確定衰弱狀態(tài)；(3)入院前3個(gè)月口服藥物規(guī)律，能完成評(píng)估；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未口服藥物；(2)隨訪期間常規(guī)口服藥種類(lèi)發(fā)生變化；(3)重癥和疾病終末患者；(4)不能交流，無(wú)法獲得完整信息。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 記錄患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、病史、診斷和聯(lián)合用藥情況，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.2.2 衰弱評(píng)估 通過(guò)CFS確定研究對(duì)象衰弱狀態(tài)。CFS是根據(jù)加拿大健康和老齡化研究分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展的評(píng)估老年衰弱準(zhǔn)確、可靠且敏感的指標(biāo)，分值1～9分。1～3分：非衰弱；4分：脆弱易損傷；5分：輕度衰弱；6分：中度衰弱；≥7分：重度衰弱。本研究將CFS得分≥5分患者定為衰弱[9]。

1.2.3 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查 簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(short-form mini-nutritional assessment，MNA-SF)量表包括6個(gè)條目：(1)過(guò)去3個(gè)月內(nèi)食物攝入及食欲情況；(2)過(guò)去3個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量變化；(3)活動(dòng)能力；(4)過(guò)去3個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生急性疾病或受到心理創(chuàng)傷；(5)精神心理問(wèn)題；(6)BMI。每條0～2分或3分，總分14分。12～14分為營(yíng)養(yǎng)狀況正常，8～11分為有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，0～7分為營(yíng)養(yǎng)不良[10]。

1.2.4 日常生活能力評(píng)估 采用Katz日常生活能力量表(Katz activities daily living，Katz-ADL)評(píng)估ADL，包括洗澡、穿衣、上廁所、吃飯、自身移動(dòng)和大小便自控能力，總分6分。<6分定義為ADL受損[11]。

1.2.5 認(rèn)知功能評(píng)估 采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE) 量表評(píng)估患者，總分30分。根據(jù)患者文化程度調(diào)整分值，文盲≤17分、小學(xué)文化≤20分、中學(xué)及以上文化≤24分為認(rèn)知功能障礙[12]。

1.2.6 共病評(píng)估 查爾森共病指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)包括疾病評(píng)估、嚴(yán)重程度評(píng)估和評(píng)分系統(tǒng)3大部分，其中疾病評(píng)估包括19項(xiàng)疾病，嚴(yán)重程度評(píng)估則根據(jù)嚴(yán)重程度權(quán)重分別賦予1、2、3和6分。CCI根據(jù)年齡調(diào)整分值，50～59歲開(kāi)始計(jì)1分，每增加10歲分值增加1分[13]。

1.3 隨訪

出院后隨訪1～3年，每3個(gè)月電話或入戶隨訪，記錄患者不良結(jié)局，包括再入院和全因死亡。隨訪時(shí)間截止2018年12月。再入院定義為非計(jì)劃性再入院，如果1年內(nèi)多次住院只記錄第一次住院時(shí)間。隨訪期間患者口服藥物種類(lèi)和數(shù)量發(fā)生變化將被視為隨訪脫落。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 納入患者基本情況

226例患者年齡(86.6±5.0)歲，其中男性占58.0%(131/226)，女性占42.0%(95/226)。營(yíng)養(yǎng)狀況正常者占53.5%(121/226)，有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)者占35.8%(81/226)，營(yíng)養(yǎng)不良者占10.6%(24/226)。診斷疾病數(shù)2～22種，平均8.9種。CCI分值2～14分，平均7.9分。失能患者占90.7%(205/226)。PIM檢出率為74.8%(169/226)，PIM藥物中雷貝拉唑占52.7%(89/169),艾司唑侖占42.6%(72/169)。隨訪時(shí)間(1.9±0.6)年。

2.2 2組患者臨床資料比較

2組患者年齡、男性比例、住院時(shí)長(zhǎng)、CCI、ADL受損、認(rèn)知功能障礙、營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)和營(yíng)養(yǎng)不良比例等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PIM組較非PIM組患者口服藥種類(lèi)和疾病數(shù)明顯增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.3 Cox 回歸分析衰弱老年人臨床不良結(jié)局的相關(guān)因素

以年齡、CCI、ADL受損、PIM為自變量，臨床不良結(jié)局為因變量進(jìn)行Cox回歸分析。結(jié)果顯示：PIM(HR=1.425,95%CI1.005～2.021；P=0.047)、年齡(HR=1.047,95%CI1.013～1.083；P=0.007)和CCI(HR=1.095,95%CI1.014～1.182；P=0.021)與臨床不良結(jié)局相關(guān)。

2.4 2組患者的Kaplan-Meier分析

Logrank檢驗(yàn)表明PIM組與非PIM組衰弱老年患者生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033；圖1)。

3 討 論

以Beers標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的調(diào)查顯示國(guó)外老年人PIM檢出率為18.6%～39.2%[14,15]，國(guó)內(nèi)為53.5%～72.4%[16，17]，國(guó)內(nèi)PIM檢出率明顯高于國(guó)外，考慮與臨床醫(yī)師和患者對(duì)PIM不重視有關(guān)。PIM強(qiáng)調(diào)的是潛在的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，所以很容易被忽視，即使服用PIM藥物的老年人出現(xiàn)不良結(jié)局也會(huì)被認(rèn)為和自身高齡、共病和衰弱等因素相關(guān)，而PIM往往被忽略。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于PIM的研究多為橫斷面研究，其與再入院和死亡等臨床不良結(jié)局的隊(duì)列研究較少，而針對(duì)衰弱這一人群的研究更少。

關(guān)于PIM與臨床不良結(jié)局的關(guān)系，國(guó)外已有研究顯示PIM可增加老年人再入院風(fēng)險(xiǎn)[2，18]，本研究根據(jù)Beers標(biāo)準(zhǔn)檢出的住院衰弱老年人PIM為74.8%(169/226)，明顯高于我國(guó)老年人群平均水平。Cox回歸分析結(jié)果表明PIM(HR=1.425,95%CI1.005～2.021；P=0.047)、年齡(HR=1.047,95%CI1.013～1.083；P=0.007)和CCI(HR=1.095,95%CI1.014～1.182；P=0.021)與臨床不良結(jié)局相關(guān)。ADL受損與臨床不良結(jié)局無(wú)關(guān)考慮與使用的衰弱篩查量表有關(guān)，衰弱診斷目前沒(méi)有金指標(biāo)，本研究使用的是適用于住院患者的CFS[7]，此量表定義的輕度衰弱狀態(tài)是指老年人有明顯的動(dòng)作緩慢伴復(fù)合工具性日常生活活動(dòng)需幫助，此狀態(tài)患者中失能者多，本研究失能患者占90.7%(205/226)，失能高發(fā)可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

衰弱老年人由于患病數(shù)和治療用藥多，因此PIM風(fēng)險(xiǎn)更高[7,18]。歐洲一項(xiàng)關(guān)于PIM與再入院的研究結(jié)果顯示，PIM引起再入院診斷中最多的是跌倒和暈厥[15]。澳大利亞一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，服用質(zhì)子泵抑制劑1年后骨折相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，校正跌倒和維生素D治療因素后，長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑(>1年)與跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=1.51，95%CI1.00～2.27)[19]。造成跌倒的原因可能是因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間使用質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致維生素B12缺乏[20,21]，進(jìn)一步引起周?chē)窠?jīng)病變，從而增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)[22]。除質(zhì)子泵抑制劑外，PIM中苯二氮卓類(lèi)藥物的主要不良風(fēng)險(xiǎn)也是跌倒，其中代表性藥物是艾司唑侖[23]。本研究顯示衰弱老年人PIM前兩位正是雷貝拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)和艾司唑侖(苯二氮卓類(lèi))。其中雷貝拉唑占52.7%(89/169),艾司唑侖占42.6%(72/169),均高于老年住院患者平均水平34.1%[24]和 26.9%[25]。這充分說(shuō)明衰弱老年人跌倒高風(fēng)險(xiǎn)是由服用PIM藥物引起，跌倒風(fēng)險(xiǎn)的增加也因此導(dǎo)致再入院風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。

表1 2組患者臨床資料比較

PIM: potentially inappropriate medications; BMI: body mass index; CCI: Charlson comorbidity index; CFS: clinical frailty scale; ADL: activities daily living.

圖1 2組患者的Kaplan-Meier生存分析

國(guó)外Barnett等[26]對(duì)7萬(wàn)社區(qū)和護(hù)理院老年人進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)PIM與全因死亡無(wú)關(guān)，但本研究表明PIM組與非PIM組衰弱老年患者生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。這個(gè)結(jié)果也充分說(shuō)明PIM并沒(méi)有引起國(guó)內(nèi)醫(yī)師的重視，他們忽視了PIM增加老年人的死亡風(fēng)險(xiǎn)這個(gè)問(wèn)題。筆者曾對(duì)PIM也做過(guò)研究，相對(duì)于共病和失能，醫(yī)師的處方藥種類(lèi)才是衰弱老年人PIM的危險(xiǎn)因素。因此減少PIM風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵還是臨床醫(yī)師對(duì)PIM的重視程度，合理用藥且盡可能減少處方藥數(shù)量，才有可能避免PIM。

本研究的局限是沒(méi)有收集再入院診斷相關(guān)信息，如能獲取相關(guān)信息將會(huì)對(duì)研究結(jié)果更有幫助。同時(shí)我們僅研究了PIM與臨床不良結(jié)局(再入院和死亡)的相關(guān)性，比較了2組患者生存率的差異，沒(méi)有單獨(dú)探討衰弱老年人死亡是否與PIM相關(guān)，后期將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。