張璐瑤,楊茂光,沈 鴻,程 妍,李 沫,付希英,蔡寒青

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉林 長(zhǎng)春130041)

妊娠期暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus，F(xiàn)1DM)往往起病急驟，多合并糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)、多臟器功能損害，病情危重，常易出現(xiàn)死胎等不良情況，臨床診治存在一定困難，近期我院收治妊娠期暴發(fā)性1型糖尿病1例，現(xiàn)將診治情況報(bào)告如下。

1 臨床資料

30歲女患，孕2產(chǎn)1，21歲結(jié)婚，2006年12月剖宮產(chǎn)1健康女嬰，出生體重2.9 kg。末次月經(jīng)2017年3月28日，2017年11月10日于妊娠32 3/7周因“多飲、多尿4天，嘔吐、惡心伴呼吸困難19 h”急診入院。發(fā)病前4天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)口渴、多飲、多尿，每日飲水量大于3000 ml，尿量相應(yīng)增加，無(wú)明顯多食、消瘦。入院前1天因自覺胎動(dòng)減少就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胎心監(jiān)測(cè)未見明顯異常。當(dāng)?shù)鼗?yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)：尿糖3+，未在意。自行居家監(jiān)測(cè)空腹指尖毛細(xì)血管血糖17.8 mmol/L，當(dāng)日晚餐后隨機(jī)血糖為23.0 mmol/L，仍未重視。當(dāng)晚于入院19 h前出現(xiàn)惡心、嘔吐伴呼吸困難、乏力、大汗，嘔吐為胃內(nèi)容物，無(wú)嘔血、黑便及腹痛、腹瀉，無(wú)發(fā)熱，無(wú)意識(shí)障礙，再次自測(cè)隨機(jī)指尖血糖達(dá)24.0 mmol/L，仍未及時(shí)就醫(yī)，直至次日就診于我院，急診以“DKA”收入我院ICU。既往慢性支氣管炎病史20年，皮膚濕疹2個(gè)月。妊娠期間產(chǎn)檢未行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，但自述起病前1個(gè)月內(nèi)曾多次自我監(jiān)測(cè)空腹及餐后2 h指尖毛細(xì)血管血糖無(wú)增高。外祖母于73歲時(shí)患2型糖尿病，母親于57歲時(shí)患2型糖尿病，現(xiàn)口服二甲雙胍治療；舅父1人、姨母3人均于50余歲患2型糖尿病，家族中無(wú)耳聾病史者。

入院查體：體溫36.3℃，脈搏118次/分，呼吸25次/分，血壓120/75 mmHg.一般狀態(tài)差，意識(shí)清，精神萎靡，平車推入病房，查體配合。全身皮膚黏膜干燥，全身散在分布紅色丘疹，面色潮紅，口唇無(wú)發(fā)紺。甲狀腺未觸及腫大，呼吸急促深大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率118次/分，節(jié)律整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部膨隆，無(wú)明顯壓痛。四肢肌力V級(jí)，雙側(cè)巴彬斯基征陰性。輔助檢查：產(chǎn)科三維彩超：宮內(nèi)單活胎，胎兒超聲孕齡約32周1天，胎兒臍帶繞頸一周。急檢動(dòng)脈血?dú)夥治觯篜H 7.02，PaCO210 mmHg，PaO2148 mmHg，HCO3-<3.0 mmol/L，BE未測(cè)出，Lac 2.4 mmol/L?？崭寡?2.01 mmol/L，HbA1c 6.0%，血常規(guī)：WBC 32.3×109/L(3.5-9.5)，NE 88.1%(40-75)，LYM 8.4%(20-50)，M 2.9%(3-10)，Eos 0.2%(0.4-8.0)，Bas 0.4%(0-1)，RBC 5.94×1012/L(3.8-5.1)，Hb168 g/L(115-150)，PLT 371×1012/L(125-350)。尿常規(guī)：尿糖3+，酮體3+，潛血2+，蛋白1+。CRP 12.67 mg/L(<5.0)，降鈣素原0.03 ng/ml(0-0.5)；血離子：K+5.62 mmol/L(3.5-5.3)，Na+131.2 mmol/L(137-147)，Cl-96.6 mmol/L(99-110)。血淀粉酶264 U/L(35-135)，脂肪酶289 U/L(13-60)，乳酸脫氫酶458 U/L(120-250)，α-羥丁酸脫氫酶319 U/L(72-182)；血脂：TG 7.63 mmol/L(0.56-1.71)，TC 8.19 mmol/L(2.9-5.17)，LDL-C 2.98 mmol/L(2.7-3.4)，HDL-C 1.64 mmol/L(0.9-1.68)。肝功能、ANA譜正常，抗雙鏈DNA抗體陰性。血肌酐102 μmol/L(41-73)，尿素氮9.74 mmol/L(2.6-7.5)，血尿酸672 μmol/L(89-375)。心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白 0.01 ng/ml(0-0.03)，肌紅蛋白208.20 ng/mL(14.3-65.8)，肌酸激酶同工酶7.10 ng/mL(0.6-6.3)；B型鈉尿肽82 pg/ml(0-100)。臨床診斷為“暴發(fā)性1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、電解質(zhì)紊亂-低鈉、低氯、高鉀血癥”，給予患者積極靜脈補(bǔ)液、胰島素降糖、糾酸及對(duì)癥支持治療，患者上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)，4天后轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科改為皮下胰島素泵(門冬胰島素)治療，后復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、血淀粉酶、脂肪酶、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、血離子等各指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。甲功正常，Tg、TgAb、TPOAb均陰性。1周后血糖平穩(wěn)后評(píng)估胰島功能：空腹C肽0.15 ng/mL(0.5-3.8)，餐后1 hC肽0.16 ng/mL，餐后2hC肽0.17 ng/mL；胰島相關(guān)自身抗體：IAA、ICA、GAD、IA-2Ab、ZnT8均陰性。出院后患者繼續(xù)使用胰島素泵，至臨產(chǎn)前日胰島素劑量為基礎(chǔ)量24U，三餐前大劑量分別為早12U午10U晚12U，隨訪孕期血糖控制良好，每周兩次胎心監(jiān)護(hù)評(píng)分在8-10分，彩超示胎兒發(fā)育良好，2017年12月15日孕37 3/7周時(shí)于我院經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出一男性活嬰，出生體重3180g。新生兒出生1 min后Apgar評(píng)分9分，出生5 min后Apgar評(píng)分10分，分娩后胰島素劑量隨即下調(diào)為基礎(chǔ)量6U，三餐前劑量分別為2U-2U-2U。產(chǎn)后6周隨訪，F(xiàn)PG 11.14 mmol/L，HbA1c 6.6%，復(fù)測(cè)空腹C肽0.24 ng/mL，餐后1 h C肽0.32 ng/mL，餐后2 h C肽0.32 ng/mL。調(diào)整胰島素泵基礎(chǔ)率至10U/d，餐前量4-6U/餐。產(chǎn)后18周再次復(fù)查血糖控制良好(見圖1，表1)，但胰島功能進(jìn)一步減退(見表1)，復(fù)測(cè)IAA、ICA、GAD、IA-2Ab、ZnT8仍均陰性，已自行調(diào)整胰島素泵基礎(chǔ)率8U，餐前量4-5U/餐。

圖1 產(chǎn)后18周時(shí)動(dòng)態(tài)血糖持續(xù)監(jiān)測(cè)情況

表1 起病時(shí)及產(chǎn)后6周和18周血糖及胰島功能情況

2 討論

暴發(fā)性1型糖尿病是一種特發(fā)性1型糖尿病亞型(1B型糖尿病)，胰島β細(xì)胞病理生理變化特征為超急性、完全不可逆性破壞，臨床表現(xiàn)為血糖短時(shí)間內(nèi)快速升高，并迅速發(fā)展為糖尿病酮癥酸中毒，病情嚴(yán)重，患者存活率低，容易誤診，是內(nèi)分泌疾病中罕見發(fā)病的急危重癥。這一疾病最早由Imagawa在2000年發(fā)現(xiàn)[1]；在日本，F(xiàn)1DM的患者人數(shù)占T1DM酮癥酸中毒或酮癥20%左右[2]；在妊娠期間發(fā)生的T1DM幾乎均可確診為F1DM[3-5]，妊娠中晚期以及分娩后兩周內(nèi)是發(fā)生F1DM的危險(xiǎn)期，因此也被稱為與妊娠相關(guān)的F1DM (Pregnancy-associated Fulminant type 1 diabetes,PF)。流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)等是妊娠期暴發(fā)1型糖尿病胎兒常見的不良嚴(yán)重結(jié)局[6,7]。

目前該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但現(xiàn)階段較多學(xué)者認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制可能與遺傳易感性、病毒感染、免疫功能以及妊娠等因素有關(guān)。有研究表明[8]，該疾病的發(fā)生與病毒感染和遺傳易感性相關(guān)，F(xiàn)1DM的發(fā)生是建立在遺傳基礎(chǔ)上，而病毒感染是導(dǎo)致該疾病發(fā)生的誘因。Imagawa和Ikegami[9]對(duì)207例F1DM患者進(jìn)行研究表明，有32.6%的患者DRB1*04:05- DQB1*04:01基礎(chǔ)表達(dá)水平異常，明顯高于健康對(duì)照組的14.2%(OR=2.917)。F1DM患者也可能合并有其他自身免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，Wang等[10]研究表明在F1DM患者的血清中檢測(cè)到GAD抗原反應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)水平升高，這一研究結(jié)果表明F1DM患者存在細(xì)胞免疫功能異常。

目前國(guó)際上多采用日本學(xué)者Imagawa提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：(1)糖代謝紊亂1周后進(jìn)展為糖尿病酮癥或酮癥酸中毒；(2)初診時(shí)血糖水平≥16 mmol/L且 HbA1C <8.7%；(3)尿C肽<10 μg/dL或空腹C肽<0.1 nmol/L(0.3 ng/mL)、胰高血糖素興奮后或進(jìn)食后C肽<0.17 nmol/L(0.5 ng/mL)。符合以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為暴發(fā)性1型糖尿病，若患者符合(2)、(3)標(biāo)準(zhǔn)且病程不超過(guò)1周，可高度懷疑患者為暴發(fā)性1型糖尿病。其他臨床特征包括：胰島相關(guān)抗體為陰性；起病前可發(fā)生發(fā)熱、上呼吸道感染、消化道癥狀等前驅(qū)癥狀；出現(xiàn)胰淀粉酶、轉(zhuǎn)氨酶升高；本病好發(fā)于妊娠期或分娩期；患者胰島功能較差；可出現(xiàn)橫紋肌溶解；腎臟損害等。

本病例為青年女性，于妊娠32周余急性起病，否認(rèn)糖尿病病史，妊娠期雖未行OGTT篩查，但發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)曾多次自測(cè)空腹血糖及餐后2 h的指尖毛細(xì)血管血糖均在正常范圍內(nèi)。出現(xiàn)口渴、多飲、多尿癥狀后4天即迅速發(fā)展成為糖尿病酮癥酸中毒，入院后測(cè)空腹血糖22.01 mmol/L，但HbA1c僅為6.0%，補(bǔ)充檢查發(fā)現(xiàn)胰島自身抗體IAA、ICA、GAD、IA-2Ab、ZnT8、ICA-IGg均為陰性，而胰島功能極差。該患起病前無(wú)明顯胃腸功能紊亂及上呼吸道感染病史，但有皮膚濕疹病史2個(gè)月，考慮可能與F1DM起病可能有關(guān)。該患有明確的2型糖尿病家族史，據(jù)統(tǒng)計(jì)暴發(fā)性1型糖尿病患者中約1/160有1型糖尿病家族史，約25/119有2型糖尿病家族史[2]。此外妊娠期合并F1DM者，若發(fā)展為DKA，其死胎率要明顯高于糖尿病妊娠并發(fā)酮癥酸中毒者[12]，一旦確診，需終身使用胰島素治療，本例經(jīng)及時(shí)救治并長(zhǎng)期胰島素泵強(qiáng)化治療，患者最終剖宮產(chǎn)1健康男活嬰，預(yù)后較好。產(chǎn)后隨訪，血糖始終控制理想，但胰島功能僅短期略有改善，產(chǎn)后18周進(jìn)一步下降，復(fù)測(cè)胰島自身抗體始終陰性，符合F1DM臨床診斷。通過(guò)該例妊娠期F1DM診治經(jīng)過(guò)，提示臨床要注意識(shí)別這種特殊類型糖尿病的發(fā)生，及時(shí)診斷、積極治療可改善母嬰預(yù)后。