黃迪，鄭仕杰，張金晶，呂建峰

（三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 宜昌 443000）

他汀類藥物是治療冠心病的基石，而高強(qiáng)度他汀類藥物能有效減少心血管不良事件的發(fā)生率[1]，大部分指南和共識推薦急性冠脈綜合征患者應(yīng)早期啟動高強(qiáng)度他汀類藥物治療（阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20 mg/d）[2-4]。國內(nèi)高強(qiáng)度他汀治療的不良反應(yīng)報道逐漸增加，最常見的當(dāng)屬肝損傷、肌損害，以及少量患者出現(xiàn)腎功能異常和消化道癥狀。目前已有多項研究證明他汀類藥物強(qiáng)度與治療冠心病療效有關(guān)，并不影響其安全性，治療期間少部分患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶、肌酶的異常，但均在正常范圍內(nèi)[5]，而對患者腎功能影響并未說明，雖然他汀類藥物約95%經(jīng)過肝臟代謝，但仍約有5%通過腎臟排泄[6]，因此本研究對冠心病合并輕中度腎功能不全患者使用高強(qiáng)度他汀阿托伐他汀40 mg/d治療8周，觀察治療前后SCr、BUN、胱抑素C、β2-MG水平的變化，探討高強(qiáng)度他汀對冠心病合并輕中度腎功能不全患者的腎功能影響及不良反應(yīng)發(fā)生情況，為此類患者用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年12月-2018年12月在三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院心血管內(nèi)科診斷為冠心病合并輕中度腎功能不全的患者148例，其中男性80例，女性68例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合美國心臟學(xué)會ACC/AHA聯(lián)合制定的冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在40歲-75歲之間；③參照《內(nèi)科學(xué)》將慢性腎功能不全分為四期：①腎功能代償期：血肌酐（SCr）133 μmol/L-177 μmol/L；②腎功能失代償期：SCr 186μmol/L-442 μmol/L；③腎功能衰竭期：SCr 451 μmol/L-707 μmol/L；④尿毒癥期：SCr＞707 μmol/L。其中①-②屬于輕中度腎功能不全[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長期服用其他改善腎功能或降脂的藥物；②肝酶指標(biāo)超過正常值上限3倍；③腎功能衰竭期或已接受透析治療替代者、暫時無法使用他汀治療的患者；④患有其他危及生命的疾?。◥盒阅[瘤或急性感染等）。所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法 患者入院后即開始應(yīng)用他汀類降脂藥物，其中應(yīng)用阿托伐他汀20 mg/d治療的71例（中強(qiáng)度組），應(yīng)用阿托伐他汀40 mg/d治療的77例（高強(qiáng)度組），治療8周后，比較兩組患者治療前后SCr、BUN、胱抑素C、β2-MG水平的變化。通過住院病歷檢索系統(tǒng)收集患者年齡、性別、既往病史、煙酒史、服用他汀種類及劑量等臨床疾病資料。若產(chǎn)生以下相關(guān)不良反應(yīng)：ALT升高≥ULN（40 U/L）的3倍或者CK升高≥ULN（140 U/L）的5倍，即刻停藥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料的比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓等基本資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；兩組患者治療前腎功能指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者腎功能治療前的比較（Mean±SD）

2.2 治療對腎功能的影響及不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者的SCr、CysC、BUN、β2-MG的水平變化均較治療前有所降低，且無不良反應(yīng)發(fā)生，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 治療后兩組患者之間腎功能的比較 治療后高強(qiáng)度組患者Scr、CysC、BUN、β2-MG的水平變化較中強(qiáng)度組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表2 兩組患者治療前后腎功能變化的組內(nèi)比較（Mean±SD）

表3 治療后兩組患者腎功能的組間比較（Mean±SD）

3 討論

雖然有報道顯示，高強(qiáng)度他汀類藥物對腎功能造成損害，主要包括急性腎功能衰竭、蛋白尿、血尿、腎小球損害或慢性腎功能不全等疾病[8]。但是COCHRANE等[9]和JUPITER[10]的臨床研究顯示，無論輕度腎損害或是終末期腎病，他汀類藥物并不影響腎損害的進(jìn)程。根據(jù)美國FDA數(shù)據(jù)庫，使用他汀期間腎功能衰竭的報告率為0.3-0.9/100萬張?zhí)幏?。許多大規(guī)模隨機(jī)雙盲對照試驗（如CARE、LIPID、WOSCOPS等），高強(qiáng)度他汀組與安慰劑組比較，腎衰和其他腎病未見增加，也無產(chǎn)生急性腎損傷的證據(jù)。相反，高強(qiáng)度他汀可改善血肌酐指標(biāo)，有一定的腎臟保護(hù)作用，并且可以降低腎病患者的心血管死亡率，認(rèn)為獲益大于風(fēng)險[11]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，使用高強(qiáng)度40 mg/d阿托伐他汀的患者及中強(qiáng)度20 mg/d阿托伐他汀的患者治療8周后，高強(qiáng)度組Scr、CysC、BUN、β2-MG的水平變化降低幅度更大，說明高強(qiáng)度他汀阿托伐他汀40 mg/d較阿托伐他汀20 mg/d改善腎功能更明顯。2011年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）血脂指南提出，對于CKD早期患者應(yīng)考慮使用高強(qiáng)度他汀類藥物，CKD中晚期患者劑量相應(yīng)減量，而常用高強(qiáng)度他汀類藥物每日最大劑量為80 mg[12]（普伐他汀和瑞伐他汀除外），因此本研究采用40 mg的劑量相對適中，能夠有效改善腎功能且無不良反應(yīng)發(fā)生。

任何藥物都存在一定的不良反應(yīng)，他汀亦是如此。尤其是近年來有報道他汀類藥物引起嚴(yán)重的橫紋肌溶解致死以來，其與其他藥物聯(lián)合及長期強(qiáng)化使用的安全性受到極大的關(guān)注。目前認(rèn)為他汀類藥物可能會引起肝腎功能損害、肌痛、消化道癥狀、糖尿病等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起肌溶解而危及生命[13,14]。目前國內(nèi)關(guān)于高強(qiáng)度他汀類藥物是否引起肝功能損害及肌溶解的不良反應(yīng)已有大量研究，因此，本研究著重討論他汀類藥物對腎功能的影響，但由于病例數(shù)較少，隨訪時間較短，暫不能將阿托伐他汀40 mg/d作為常規(guī)劑量推廣于臨床冠心病合并輕中度腎功能不全患者，在后續(xù)的工作中，我們將不斷擴(kuò)大樣本量，爭取多中心合作，以便更客觀地評價高強(qiáng)度他汀對冠心病合并輕中度腎功能不全患者的療效及對腎功能的影響。