甄立娜 段晨初 趙德運(yùn) 吳曉杰 張中平

川崎病(kawasaki disease，KD)其主要的病理變化是以機(jī)體中、小動(dòng)脈炎性病變?yōu)橹饕±硖卣鞯募毙詿嵝园l(fā)疹性疾病，因此又名皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征 ( mucocutaneous lymphoma node syndrome，MCLS)，其好發(fā)的年齡主要分布在5 歲以下兒童，成為兒童后天性心臟病的首發(fā)病因，且超過(guò)了風(fēng)濕熱的病因[1]。川崎病的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有40 余年的歷史，在1967年由日本川崎富作教授首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)的，隨著研究的深入，大量流行病學(xué)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生具有區(qū)域性、季節(jié)性、自限性等特點(diǎn)。研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)川崎病發(fā)病率為2.34 ～55.1/10 萬(wàn)[2-3]，其中以北京和上海地區(qū)高發(fā)，日本和美發(fā)生率各為138～151.2/10 萬(wàn)和 17.1/10 萬(wàn)[4-5]。由于該病的發(fā)生對(duì)兒童的身體健康造成了嚴(yán)重影響，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注該疾病的發(fā)展，尤其是糖皮質(zhì)激素(GCs)在川崎病中的治療效果得到越來(lái)越多的認(rèn)可，但同時(shí)存在相左的結(jié)果，針對(duì)其有效性和安全性如何目前尚不完全清楚。本研究主要針對(duì)糖皮質(zhì)激素在川崎病中的作用效果進(jìn)行研究。

資料與方法

1.一般資料 本研究納入了 2010年7月至2017年7月，入院治療的220 例川崎病患兒，納入患者的年齡分布在 1 ～8 歲，平均年齡為(4.76±1.24)歲，且病程在7 d 以內(nèi)，納入疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)是第七次小兒川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，對(duì)納入患兒隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予治療方案為：靜脈丙種球蛋白聯(lián)合口服阿司匹林治療，研究組給予治療方案在此基礎(chǔ)上加用甲基潑尼松龍[7]治療，對(duì)照組出現(xiàn)無(wú)反應(yīng)型增加激素治療，治療后評(píng)估患兒的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒入院時(shí)存在嚴(yán)重并發(fā)癥，確診前用過(guò)靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)，確診時(shí)伴有冠狀動(dòng)脈病變。兩組患兒在年齡、性別、病情輕重程度、住院前平均發(fā)熱時(shí)間及發(fā)病至使用IVIG 的時(shí)間，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過(guò)河北醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有受試者均由其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.納入患兒的一般資料分析 該研究共納入220 例患兒，其中對(duì)照組90 例，包括男性50 例、女性40 例，平均年齡(4.37±1.42)歲；研究組 130 例，其中男性78 例，女性52 例，平均年齡(4.98±1.73)歲，兩組患兒的年齡及性別均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其入院病情的評(píng)估也無(wú)差異(表1)。

2.兩組患兒經(jīng)治療后的臨床效果 通過(guò)分析兩組患兒經(jīng)治療后臨床癥狀的好轉(zhuǎn)情況，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有熱退時(shí)間，非化膿性淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間，粘膜充血消退時(shí)間，手足硬腫消退時(shí)間，不定形皮疹消退時(shí)間，口腔表現(xiàn)口唇潮紅、楊梅舌，口腔咽部粘膜充血等表現(xiàn)消退時(shí)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：研究組在熱退時(shí)間上較對(duì)照組消退快(P＜0.05)，其他臨床表現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者的基線資料(，n)

表1 兩組患者的基線資料(，n)

組別 對(duì)照組(n=90) 研究組(n=130) P 值男性 50 78 NS女性 40 52 NS年齡/歲 4.37±1.42 4.98±1.73 NS

表2 兩組患兒治療后臨床癥狀效果[，n(%)，d]

表2 兩組患兒治療后臨床癥狀效果[，n(%)，d]

項(xiàng)目 對(duì)照組(n=90)研究組(n=130) P 值熱退時(shí)間 1.39±0.35 0.69±0.13 ＜0.05粘膜充血消退時(shí)間 4.01±1.08 2.50±1.07 ＞0.05淋巴結(jié)腫消退時(shí)間 1.71±0.21 0.62±0.09 ＞0.05手足硬腫消退時(shí)間 3.58±1.17 1.75±0.63 ＞0.05皮疹消退時(shí)間 8.23±2.17 7.69±2.80 ＞0.05口唇改變癥狀消退時(shí)間 3.17±1.21 3.29±1.67 ＞0.05

3.兩組患兒經(jīng)治療后的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果評(píng)價(jià) 兩組患兒在病情未見(jiàn)顯著差異的情況下，其給予丙種球蛋白的開(kāi)始使用時(shí)間也無(wú)顯著差異；經(jīng)治療后1 周內(nèi)，兩組血液相關(guān)指標(biāo)主要包括WBC，紅細(xì)胞壓積(HCT)，血漿白蛋白，PLT、ESR、CRP、NT-proBNP 水平比較結(jié)果顯示：研究組在WBC 及血漿白蛋白的含量上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表3)。

表3 兩組患兒治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較()

表3 兩組患兒治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較()

組別 對(duì)照組(n=90)研究組(n=130) P 值ESR/(mm/h) 17.23±4.38 13.21±3.17 ＞0.05 CRP/(mg/L) 13.20±2.99 11.39±2.53 ＞0.05 NT-proBNP/(ng/L) 121.83±41.43 111.37±54.23 ＞0.05 WBC/(×109/L) 7.66±1.89 8.27±2.16 ＜0.05 HCT/% 47.83±8.17 50.29±8.93 ＞0.05血漿白蛋白/(g/L) 38.69±5.39 38.21±4.32 ＜0.05 PLT/(×109/L) 450.07±98.20 410.21±107.86 ＞0.05

4.IVIG 無(wú)反應(yīng)型臨床癥狀比較 經(jīng)治療后對(duì)照組出現(xiàn)14 例治療無(wú)反應(yīng)型患兒，研究組出現(xiàn)9 例治療無(wú)反應(yīng)型患兒，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組反應(yīng)型與無(wú)反應(yīng)型的臨床特征(主要包括的臨床特征有發(fā)熱癥狀及天數(shù)，眼結(jié)膜充血癥狀，口唇粘膜存在病變，手足出現(xiàn)硬腫，及淋巴結(jié)出現(xiàn)腫大)發(fā)現(xiàn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

5.IVIG 無(wú)反應(yīng)型實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 對(duì)照組無(wú)反應(yīng)型與反應(yīng)型主要在CRP、WBC、血漿白蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，在 ESR、NT-proBNP、HCT 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組在 ESR、NT-proBNP、CRP、血漿白蛋白、PLT(P＜0.05)上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而其他指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表 5)。

表4 兩組治療無(wú)反應(yīng)型與反應(yīng)型川崎病臨床特征比較[，n(%)]

表4 兩組治療無(wú)反應(yīng)型與反應(yīng)型川崎病臨床特征比較[，n(%)]

項(xiàng)目 對(duì)照組(n=90)無(wú)反應(yīng)型(n=14) 反應(yīng)型(n=76)P 值 研究組(n=130)無(wú)反應(yīng)型(n=9) 反應(yīng)型(n=121)P 值發(fā)熱天數(shù)/d 6.85±2.17 7.03±3.21 ＞0.05 7.63±2.96 7.12±3.01 ＞0.05眼結(jié)膜充血 9(75) 65(85.5) ＞0.05 6(66.7) 88(72.7) ＞0.05口唇粘膜充血 10(71.4) 67(88.2) ＞0.05 7(77.8) 98(81) ＞0.05手足硬腫 12(85.7) 68(89.5) ＞0.05 7(77.8) 102(84.3) ＞0.05淋巴結(jié)腫大 7(50) 44(57.9) ＞0.05 5(55.6) 68(56.2) ＞0.05皮疹 8(57.1) 51(67.1) ＞0.05 6(66.7) 98(81) ＞0.05

表5 兩組治療無(wú)反應(yīng)型與反應(yīng)型川崎病臨床指標(biāo)的比較()

表5 兩組治療無(wú)反應(yīng)型與反應(yīng)型川崎病臨床指標(biāo)的比較()

項(xiàng)目 對(duì)照組(n=90)無(wú)反應(yīng)型(n=14) 反應(yīng)型(n=76)P 值 研究組(n=130)無(wú)反應(yīng)型(n=9) 反應(yīng)型(n=121)P 值例數(shù) 14 76 9 121 ESR/(mm/h) 17.23±4.38 14.21±3.17 ＞0.05 20.23±5.17 10.21±3.25 ＜0.05 CRP/(mg/L) 13.20±2.99 11.39±2.53 ＜0.05 15.27±3.11 9.36±2.01 ＜0.05 NT-proBNP/(ng/L) 121.83±41.43 111.37±54.23 ＞0.05 120.86±47.53 100.27±44.12 ＜0.05 WBC/(×109/L) 10.63±1.89 8.19±2.16 ＜0.05 11.23±2.11 7.21±1.99 ＞0.05 HCT/% 40.29±11.17 55.29±15.86 ＞0.05 41.39±10.27 45.62±11.17 ＞0.05血漿白蛋白/(g/L) 36.53±4.89 40.21±5.32 ＜0.05 35.43±4.09 43.71±5.72 ＜0.05血小板計(jì)數(shù)/(×109/L) 441.25±96.73 430.27±110.78 ＜0.05 408.27±74.53 411.15±99.01 ＜0.05

表6 兩組患兒冠狀動(dòng)脈損傷率發(fā)生的比較[n(%)]

6.兩組患兒冠狀動(dòng)脈損傷率發(fā)生的比較 對(duì)照組共有20 例患兒發(fā)生的冠狀動(dòng)脈損傷，包括5 例無(wú)反應(yīng)型的患兒及15 例有反應(yīng)的患兒；研究組中共有7 例患兒發(fā)生的冠狀動(dòng)脈損傷，包括1 例無(wú)反應(yīng)型的患兒及6 例有反應(yīng)的患兒；兩組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷的比例，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷的概率為22.7%，研究組為5.4%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表6)。

討 論

自1967年而，日本學(xué)者報(bào)道川崎病以來(lái)，臨床對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)越來(lái)越清晰，且關(guān)于該疾病的研究也越來(lái)越多，而有部分已取得了一定的臨床成果，但其發(fā)病機(jī)制，目前尚無(wú)確定答案。針對(duì)其發(fā)病原因，已有大量研究[8-9]，主要包括感染學(xué)說(shuō)，超抗原學(xué)說(shuō)，免疫細(xì)胞異?；罨?，淋巴因子及炎性介質(zhì)作用，血管內(nèi)皮功能紊亂，基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等病因，但目前并無(wú)確定的說(shuō)法。

川崎病病因包括感染等因素，目前研究證實(shí)，感染在其形成過(guò)程中起到了不可忽視的作用，針對(duì)其治療方案的制定，主要以控制炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，將減少其炎癥反應(yīng)，目前阿司匹林聯(lián)合IVIG 靜脈注射一直是比較常用的方法，且對(duì)小兒發(fā)生冠狀動(dòng)脈性病變有抑制的作用[10-11]。隨著研究的增多及患者治療效果的分析發(fā)現(xiàn)，在臨床診治過(guò)程中，有一部分患兒對(duì)于IVIG 不敏感，導(dǎo)致IVIG 不反應(yīng)性川崎病發(fā)生，且發(fā)生率在提高，其原因尚比較不明確，目前認(rèn)為，是由于IVIG 耐藥導(dǎo)致炎癥控制的難度加大而引起的[12]。

相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，川崎病的發(fā)病高峰在1～8 周歲，因此本研究納入了該年齡段的患兒作為研究對(duì)象。通過(guò)分析IVIG 治療及聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療患兒的臨床效果，及分析IVIG 不反應(yīng)性患者經(jīng)激素治療后的臨床表現(xiàn)，分析糖皮質(zhì)激素在治療川崎病中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組在患兒發(fā)病后退熱時(shí)間上有顯著變化，但在其臨床癥狀如非化膿性淋巴結(jié)腫消退時(shí)間，粘膜充血消退時(shí)間，手足硬腫消退時(shí)間，不定形皮疹消退時(shí)間，口腔表現(xiàn)口唇潮紅、楊梅舌，口腔咽部粘膜充血等表現(xiàn)消退時(shí)間上并無(wú)顯著變化，但其在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上WBC 及血漿白蛋白的含量上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)川崎病患兒發(fā)熱癥狀的好轉(zhuǎn)加速及在血液檢查的部分指標(biāo)有意義。針對(duì)目前比較難治的IVIG 無(wú)反應(yīng)性患者的治療，糖皮質(zhì)激素并不能起到降低其IVIG 不反應(yīng)的發(fā)生率，且對(duì)照組其無(wú)反應(yīng)型的患兒與反應(yīng)型的患兒在臨床癥狀上并差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，激素組同樣也差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Kim 等研究[13]表明，增加IVIG 或激素對(duì)IVIG 無(wú)反應(yīng)的病例是安全有效的。對(duì)照組無(wú)反應(yīng)型與反應(yīng)型的CRP、WBC、血漿白蛋白、血小板計(jì)數(shù)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而激素組在 ESR、CRP、BNP、血漿白蛋白、PLT上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，較IVIG 組在HCT 及ESR 上的敏感性能佳，因此激素是否能夠增加IVIG 無(wú)反應(yīng)患者的敏感性目前尚不明確。Mori 等[14]的一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)兒童川崎病的薈萃分析研究顯示，共有10 個(gè)生化指標(biāo)與冠狀動(dòng)脈損害有關(guān)，分別是PLT、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCT、 PDW、平均血小板體積(MPV)、ESR、cTnI、血清內(nèi)皮素 1(ET-1)、白蛋白(ALB) 和HGB。IVIG 治療無(wú)反應(yīng)的患兒通常再次注射IVIG，也有研究證實(shí)激素、烏司他丁、免疫抑制劑等治療有效[15-16]。

目前，糖皮質(zhì)激素治療川崎病的主要機(jī)制可能是：糖皮質(zhì)激素與受體結(jié)合后影響NF-KB 活性，減少致炎性細(xì)胞因子：TNF-a、IL-6、IL-8 和誘發(fā)抗炎性細(xì)胞因子IL-10 的釋放而減輕炎癥反應(yīng)[17]。IL-10能降低川崎病急性期冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，IL-6 在川崎病患者急性期炎癥中起關(guān)鍵作用，而Th17 細(xì)胞的過(guò)度活化參與了川崎病免疫發(fā)病機(jī)制[18-19]，TNF-α 誘導(dǎo)的MMP-9 活性使冠狀動(dòng)脈彈性蛋白破壞，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈瘤的形成；給予MMP-9 抑制劑則促進(jìn)冠狀動(dòng)脈病變的恢復(fù)[20]。糖皮質(zhì)激素不僅具有抗炎作用，還可以誘導(dǎo)金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)基因的轉(zhuǎn)錄，TIMP-l 可以抑制MMP 的表達(dá)。Carola 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞TIMP-l 表達(dá)的上調(diào)，進(jìn)而抑制MMP-9 的活性，維持封閉血管壁孔隙的緊密連接蛋白的表達(dá)水平。但是，糖皮質(zhì)激素具有刺激骨髓造血的功能，使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加，且不同劑量可使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，進(jìn)而縮短凝血時(shí)間。川崎病患者急性期以血小板呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢(shì)，激素的應(yīng)用加速血栓形成的危險(xiǎn)。因此該因素成為糖皮質(zhì)激素能否成為治療川崎病一線藥物的主要原因之一。近年來(lái)關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療川崎病的臨床研究以短期沖擊療法為主[22]。

本研究表明激素對(duì)于川崎病的治療有一定的積極意義，顯示了激素可增加IVIG 無(wú)反應(yīng)型的敏感性，但我們不能排除激素的不良反應(yīng)及不良反應(yīng)，仍需要通過(guò)更多的臨床資料及實(shí)驗(yàn)方案來(lái)確定激素在川崎病中的作用及制定治療方案。我們還發(fā)現(xiàn)，未使用激素的患兒發(fā)生率較使用者的概率顯著增加，并且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于本研究的例數(shù)相對(duì)較少，我們需要進(jìn)一步通過(guò)更多的流行病學(xué)及隨訪資料來(lái)統(tǒng)計(jì)激素在川崎病患兒中的臨床應(yīng)用意義。