史保權(quán),馬榮煒,劉彩霞,王 培,劉 苔,沈 勇,王 銳

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病性微血管病變，是糖尿病較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，已成為成人致盲的主要原因之一。目前，我國(guó)糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，導(dǎo)致DR發(fā)病率也相應(yīng)增高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量并增加高額醫(yī)療費(fèi)用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，30%～50%的糖尿病患者伴有不同程度的DR，病程超過20年的2型糖尿病患者DR的發(fā)病率可高達(dá)80%[1]，且目前尚無有效治療方法?；颊咭暳p退甚至失明主要是由于視網(wǎng)膜的廣泛出血、滲出、黃斑水腫、玻璃體出血、增殖性視網(wǎng)膜病變所致，因此，預(yù)防或延緩糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生非常重要。研究顯示，復(fù)方丹參滴丸能延緩新發(fā)2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度[2]。本研究旨在探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)新發(fā)2型糖尿病患者DR的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2010年1-8月我院門診和住院新發(fā)2型糖尿病72例，男38例，女34例，平均(55.3±6.96)歲；病程0.4～1年，入組前均未應(yīng)用降糖藥物治療。入組患者糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) 1999 年 WHO糖尿病專家委員會(huì)公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。兩組患者入組前眼底檢查均無DR，已簽署知情同意書，也經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)難治性高血壓、惡性高血壓病、嚴(yán)重眼病及眼病手術(shù)患者；(2)6個(gè)月內(nèi)發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病足等)、重癥心腦血管疾病及頭顱腫瘤等重大疾病；(3)目前或既往有嚴(yán)重肝臟和腎臟疾病者；(4)長(zhǎng)期臥床患者。入選患者隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組(血糖、血壓、血脂治療，34例)，觀察組(對(duì)照組基礎(chǔ)上加復(fù)方丹參滴丸治療，38例)。兩組發(fā)病時(shí)間、年齡、性別百分比，以及治療前血壓、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、HbA1c、體重指數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 降糖藥物多數(shù)首先選用阿卡波糖(最大劑量300 mg/d)或二甲雙胍(最大劑量1500 mg/d)治療，部分聯(lián)合胰島素促泌劑治療(格列齊特片最大應(yīng)用劑量160 mg, 2次/d；瑞格列奈片8 mg/d；格列吡嗪片最大劑量10 mg，3次/d)，監(jiān)測(cè)血糖不達(dá)標(biāo)者改用2～3種口服藥物聯(lián)合治療或加用基礎(chǔ)胰島素或調(diào)整為胰島素及口服藥物聯(lián)合治療。空腹血糖<7.0 mmol/L為血糖達(dá)標(biāo)，多數(shù)患者治療約6周達(dá)標(biāo)。兩組患者入組后均給予拜阿司匹林片 100 mg，1 次/晚。

高脂血癥患者根據(jù)血脂增高類型選用降脂藥物，貝特類藥物選用非諾貝特膠囊(力平之)0.2 g，1次/d口服；他汀類藥物多數(shù)患者選用阿托伐他汀，每天口服10～20 mg。TC<5.2 mmol/L，HDL-C>1.0 mmol/L，LDL-C< 2.6 mmol/L，TG<1.7 mmol/L為血脂達(dá)標(biāo)。

高血壓患者初始降壓藥物首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥或血管緊張素Ⅱ拮抗藥單藥治療，控制不佳者聯(lián)合鈣離子拮抗藥治療。血壓<140/85 mm Hg達(dá)標(biāo)。

1.2.2 觀察組 基礎(chǔ)治療同對(duì)照組一樣，基礎(chǔ)治療6周后口服復(fù)方丹參滴丸(天津天士力聯(lián)合制藥公司提供)，每次10粒，3次/d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)所有患者最初每2周來院1次(應(yīng)用胰島素治療者每周檢測(cè))，每次均測(cè)量血壓及檢測(cè)FPG；血糖、血壓達(dá)標(biāo)后，每4周來院監(jiān)測(cè)1次FPG、血壓；每6個(gè)月空腹來院檢查體重、血脂和HbA1c；每年復(fù)查1次肝功能、腎功能、心電圖等。應(yīng)用日本 7600 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血漿血脂、肝腎功能、FPG。監(jiān)測(cè)項(xiàng)目未達(dá)標(biāo)者及時(shí)調(diào)整治療方案并縮短來院監(jiān)測(cè)時(shí)間直到達(dá)標(biāo)。HbA1c應(yīng)用Bio-Rod儀器檢測(cè)。(2)每6個(gè)月檢查1次眼底，根據(jù)眼底情況確定眼底檢查間隔時(shí)間，診斷DR者均行眼底血管造影檢查明確(兩名醫(yī)師診斷)。(3)觀察治療期間不良反應(yīng)，觀察有無持續(xù)高血壓、有無心腦血管等嚴(yán)重疾病、有無臟器及皮膚、組織出血、有無眼部嚴(yán)重疾病等。病情嚴(yán)重者退出觀察。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 對(duì)照組1 例、觀察組2例因心絞痛退出，對(duì)照組和觀察組各1例因反復(fù)消化性潰瘍并出血退出，觀察組2例因反復(fù)消化性潰瘍停用拜阿司匹林但未退出，對(duì)照組和觀察組各1例患腦梗死因肢體活動(dòng)障礙退出，觀察組1例因眼底大面積出血退出，對(duì)照組3例、觀察組2例失訪。共59例患者完成7年隨訪，其中對(duì)照組28例，觀察組31例。

2.2 兩組患者生化指標(biāo)比較 治療前及治療7年后的FPG、HbA1c、血脂水平兩組患者同期比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；血脂中對(duì)照組TG治療后7年略有升高，而觀察組TG治療5年、7年后均有降低，且兩組與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組TC均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HDL-C治療后均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組LDL-C治療后逐漸降低，與治療前及治療5年后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組糖尿病患者是否服用復(fù)方丹參滴丸治療期間血糖、血脂變化

2.3 DR發(fā)生情況 治療7年后，觀察組DR發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組糖尿病患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生情況比較

3 討 論

DR和糖尿病腎病均為糖尿病微血管病變，已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸能減少早期糖尿病腎病尿白蛋白，并能延緩糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展[4]，由此推斷復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病微血管病有改善和保護(hù)作用。本研究旨在明確復(fù)方丹參滴丸的早期干預(yù)治療能延緩DR發(fā)生發(fā)展。

DR以視網(wǎng)膜水腫、硬性滲出及新生血管形成為主要病理學(xué)特征。發(fā)病是由多種因素協(xié)同作用的結(jié)果，但長(zhǎng)期慢性高血糖可誘導(dǎo)機(jī)體蛋白質(zhì)非酶糖基化，終末產(chǎn)物大量堆積，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞衰亡，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子應(yīng)激性上調(diào)，最終使得血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。中醫(yī)認(rèn)為，淤血是DR發(fā)生的主要原因[5]，因此治療DR應(yīng)以改善視網(wǎng)膜微血管及淤血為主。復(fù)方丹參滴丸主要功效為活血化瘀、理氣止痛及安神寧心，主要成分為丹參、三七、冰片。復(fù)方丹參滴丸主要作用：(1)改善、保護(hù)血管內(nèi)皮功能。水溶性丹參素和脂溶性的丹參酮為丹參有效成分，水溶性丹參素可擴(kuò)張血管，提高機(jī)體抗凝和纖溶活性，改善微循環(huán)；丹參酮IIA可拮抗LDL引起的血管內(nèi)皮損傷，抑制脂質(zhì)過氧化而清除自由基[5]；三七能抑制血小板合成和釋放前列環(huán)素類物質(zhì)，阻斷羥自由基的產(chǎn)生，改善微循環(huán)障礙，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的損害[8,9]，從而達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，DR患者應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸治療后，其視力和視敏度明顯提高，并且DR Ⅲ期以上患者的視覺功能也有改善[6]。(2)改善微血管結(jié)構(gòu)。有報(bào)道指出，2型糖尿病服用復(fù)方丹參滴丸3個(gè)月后微小動(dòng)脈平均厚度下降，管徑增寬，毛細(xì)血管壁的厚度變薄，且其此作用明顯優(yōu)于阿司匹林，并對(duì)胃無刺激作用[7]。(3)改善缺血缺氧。三七活血通絡(luò)，抑制血栓形成，擴(kuò)張血管，增加組織灌注，可以使內(nèi)皮細(xì)胞的供血供氧增加[8,9]。(4)調(diào)節(jié)血脂及血流變學(xué)。脂質(zhì)代謝紊亂是血管壁受損或破壞的重要原因之一，血脂變化尤其是低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白減低可直接或間接導(dǎo)致血管壁受損和內(nèi)皮功能紊亂，并可改變細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致微血栓形成，視網(wǎng)膜屏障被破壞，從而發(fā)生視網(wǎng)膜病變。復(fù)方丹參滴丸能改善脂質(zhì)代謝，降低血脂、血流變學(xué)指標(biāo)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后LDL-C呈逐漸降低趨勢(shì)，在初發(fā)糖尿病患者治療過程中，應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸能抑制糖尿病患者DR發(fā)生。

糖脂代謝異常是2型糖尿病患者最典型的病理改變，主要表現(xiàn)為空腹及餐后血糖水平增高、胰島素抵抗，循環(huán)血中脂質(zhì)分解及運(yùn)送至肝臟代謝的能力下降，TG、TC等典型脂質(zhì)分子蓄積[11-13]。脂質(zhì)代謝紊亂由于體內(nèi)脂蛋白酶及肝酯酶的活性發(fā)生變化，引起三酰甘油增高。而高三酰甘油由于脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及與高密度脂蛋白顆粒中的膽固醇交換降低了高密度脂蛋白，導(dǎo)致高密度脂蛋白降低。高糖和高脂水平可直接損傷患者血管內(nèi)皮，并誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞聚集于局部，釋放大量炎性因子引起微炎性狀態(tài)[14，15]。持續(xù)存在的微炎性狀態(tài)是導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期血管事件發(fā)生的重要原因[16，17]。糖尿病患者血糖水平可能通過治療降低，但血脂紊亂可能會(huì)長(zhǎng)期持續(xù)存在。故多項(xiàng)研究均通過控制血糖、減輕體重等多種方式減輕胰島素抵抗，由此達(dá)到改善或減輕血糖、血脂紊亂，從而減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。有研究報(bào)道，復(fù)方丹參滴丸可使糖尿病患者HDL-C升高，從而抑制或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，口服復(fù)方丹參滴丸患者治療7年后血HDL-C水平較治療前有明顯升高。

綜上所述，新發(fā)2型糖尿病患者口服復(fù)方丹參滴丸后DR發(fā)生率明顯減低，因而推測(cè)復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病患者視網(wǎng)膜或者微血管具有保護(hù)作用。