任明保，張亞偉，王寶俊，劉 野，陳國昌

羊水栓塞(amniotic fluid embolism, AFE)是指分娩過程中，以及在產后短時間內，羊水有形物質突然進入母體循環(huán)引起的一系列嚴重威脅孕產婦生命的分娩并發(fā)癥，主要包括過敏性休克、呼吸及循環(huán)功能衰竭、彌漫性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、腎衰竭甚至猝死等臨床綜合征群，由于過敏反應是AFE發(fā)生的最主要和可能的機制，因此也曾被命名為“妊娠過敏反應綜合征”[1]、類過敏炎性反應(anaphylactoid inflammatory mechanism)[2]以及類似全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)[3]等。目前，AFE在發(fā)病機制、疾病診斷、藥物治療、生命體征挽救等各個環(huán)節(jié)尚缺乏統(tǒng)一的意見，目前比較一致的意見是AFE的診斷主要依靠臨床表現進行診斷，而上述的臨床表現又多樣而復雜，造成了AFE的診斷混亂及疾病發(fā)生率有較大差異，現有數據報道發(fā)病率為(1.9～7.7)/10萬，屬于罕見但危重疾病，病死率高達19%～86%[3，4]。本文對近年我院13例AFEAFE患者的臨床資料進行分析和文獻復習。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2011-03至2018-11產科分娩的所有產婦的住院病歷，依據ICD-10編碼“產科AFE”進行檢索，獲得13例AFE孕產婦的臨床資料進行回顧性分析。

1.2 方法 記錄所有患者AFE發(fā)生距分娩時間,高危因素(胎膜早破、宮縮過強、急產與縮宮素引產、高齡初產、羊水糞染、吸煙、過敏體質、多胎經產、前置胎盤與胎盤早剝、巨大兒、子宮與宮頸裂傷等)，臨床癥狀(氣緊、嗆咳、尖叫、呼吸困難、發(fā)冷、發(fā)紺、窘迫、胸痛、恐懼感、抽搐、意識喪失、惡心、嘔吐等)，體征(血壓、脈搏、體溫、呼吸、意識、中心靜脈壓、血氧飽和度、心電監(jiān)護等)，實驗室與影像學檢查(血象、凝血功能、生化、血氣分析，特異性的化驗如靜脈血查找羊水成分，經食管超聲等)，藥物與生命支持治療(激素的種類、劑量、次數及時間，補液量及成分，血液制品，血管活性藥物包括腎上腺素、去甲腎上腺素、苯腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、西地蘭、米力農、罌粟堿、阿托品、氨茶堿、酚妥拉明、肝素、速尿等，氣管插管，輔助或體外循環(huán)，IABP,ECMO等)，產科操作(填宮紗、球囊壓迫、B-Lynch、子宮切除術等)。

1.3 診斷標準與分組 AFE診斷基于《婦產科學》統(tǒng)編教材(8、9版)及參照1998年美國AFE國家診斷標準:(1)孕產婦出現急性低血壓或心臟驟停；(2)產婦急性缺氧,表現為呼吸困難、發(fā)紺或呼吸停止；(3)產婦凝血功能障礙,實驗室數據表明血管內纖維蛋白溶解, 或無法解釋的嚴重產后出血；(4)上述癥狀發(fā)生在宮頸擴張、子宮收縮、分娩、剖宮產時或產后30 min內；(5)對上述癥狀缺乏其他有意義的解釋者而得出診斷。

2 結 果

2.1 一般臨床資料 共發(fā)生13例AFE，同期分娩總數109 401次，AFE發(fā)病率為11.88/10萬。分娩孕周36+3周～41周，平均38.3周±3.3 d；年齡24～42歲，平均(35.4±0.7)歲；孕產次，孕1～4/產1～2。發(fā)生AFE距分娩時間：產時4例，在5～25(16.25±2.7)min后娩出嬰兒；產后發(fā)生9例，距分娩時間為產后1 min到9 h，平均84.6 min。均為漢族，既往均體健。

2.2 AFE高危因素 13例中，高齡(≥35歲)占53.8%(7/13)；初產婦6例，經產婦7例，經產婦占53.8%(7/13)；有過敏病史者4例，其中哮喘1例，過敏性鼻炎1例，青霉素及頭孢類抗生素皮試陽性者1例，過敏性紫癜病史1例；胎盤高危因素4例，3例于產時發(fā)現存在胎盤早剝，1例產前診斷邊緣性前置胎盤；妊娠期高血壓疾病4例，其中子癇前期3例，妊娠高血壓1例；雙胎妊娠1例，巨大兒1例，1例吸煙患者，煙齡10年以上，孕期10支/d。見表1。

表1 13例發(fā)生AFE患者高危因素分析

2.3 臨床表現及診治經過 本組13例AFE患者的臨床表現多樣，癥狀輕重不等，從一過性的呼吸道胸悶憋氣癥狀到循環(huán)呼吸衰竭心臟驟停，見表2。所使用的救治手段從單藥治療到舉全院甚至動用整個醫(yī)療系統(tǒng)的力量投入搶救，方得以挽救孕產婦生命。盡管11例出現了危及生命體征的臨床表現(至少低血壓、低血氧、DIC之一),但所有的患者均保全了生命，無患者死亡。

除外兩例不典型患者，11例典型患者從發(fā)病到做出AFE診斷并進行救治的時間在1～40 min，平均(17.0±6.3)min。1例(編號11)孕40+3周，孕3產1經產婦，過敏體質，于凌晨5：50破水突發(fā)憋氣入院，測血壓90/60 mmHg,SpO284%，胎心60～70次/min,羊水黃染，以AFE、胎兒窘迫應用地塞米松、罌粟堿的同時，直接入手術室剖宮產并生命救治，最終產后出血4000 ml(顧忌羊水成分入血未常規(guī)應用縮宮素肌層注射)，DIC，失血性休克行子宮切除術，從發(fā)病到胎兒娩出時間25 min。1例(編號5)發(fā)病于轉運產房途中，孕41周，孕3產2經產婦，40歲，宮口開大2 cm已破水，突然口唇發(fā)紺，意識喪失，血壓40/26 mmHg，改送手術室氣管插管并應用多巴胺、罌粟堿、去氧腎上腺素救治，同時剖宮產并糾正DIC，最終產后出血2500 ml但患者子宮得以保全，從診斷到用藥救治時間為20 min。另外的9例均在發(fā)病時間短于10 min內得到用藥治療。

3例心臟呼吸驟停，行胸外按壓，心肺復蘇后復律成功，較長時間的呼吸機輔助呼吸及大量的血管活性藥物方得以挽救生命，其中1例(編號9)發(fā)病兇險，表現為屏氣用力后扭頭，屈臂，咬牙，隨即意識喪失，呼吸心跳驟停，迅即開始胸外按壓的同時，誤診為子癇發(fā)作，予靜推硫酸鎂治療，發(fā)病7 min后才考慮AFE，予地塞米松、罌粟堿、阿托品等藥物，由于宮縮乏力，陰道出血不凝，之后不得不行子宮切除術，產后出血6000 ml,復蘇成功生命體征趨穩(wěn)后轉綜合醫(yī)院ICU進一步治療，最終生命得以保全。5例并發(fā)DIC,治療DIC應用了大量的凝血因子以恢復凝血功能，9例產后出血1100～6000 ml,平均(2963±406)ml，輸入大量的紅細胞、血漿以挽救失血。4例血液中查找羊水成分，其中3例陽性。9例使用大量血管活性藥物時間超過3 h。5例患者行子宮切除術,5例患者行氣管插管加全身麻醉后使用呼吸機輔助呼吸，無輔助循環(huán)如IABP,ECMO病例。

表2 13例AFE患者臨床表現、藥物及輔助治療

3 討 論

3.1 診斷 AFE臨床癥狀多種多樣,輕者僅有輕度呼吸困難、嚴重者可發(fā)生猝死。以往曾以血液中找到羊水成分或尸體解剖中肺部發(fā)現羊水成分作為確診的最終依據。但近10年來，對AFE的診斷越來越傾向于臨床診斷。本組13例病例的診斷依據《婦產科學》統(tǒng)編教材(8、9版)而得出，發(fā)生率11.88/10萬。有2例發(fā)生在2017年，雖然并未出現循環(huán)、呼吸或血液成分的明確變化，而只出現一過的胸悶憋氣癥狀，但符合教材不典型AFE的診斷，故在統(tǒng)計病例時也被列入其中，這是目前研究報道中AFE發(fā)生并非罕見及發(fā)生率、致死率有較大差別的原因[5，6]。目前，把具有休克、呼吸及循環(huán)功能衰竭、彌漫性血管內凝血表現或其中之一表現者稱為典型AFE，參照1998年美國AFE國家診斷標準，本文中另外11例符合典型AFE的診斷。

以往AFE實驗室診斷主要依靠在母體外周血液中尋找胎兒成份,如Sialy-Tn(STN)、糞卟啉鋅(ZnCP-1)檢測,以及AFE病理變化,如C3、C4補體因子、纖維蛋白溶酶(s-tryptase)檢測等,上述實驗室檢查雖對AFE診斷有一定幫助，但耗時長，不能快速得出最終診斷[7]。

3.2 發(fā)病機制 目前,雖然對AFE發(fā)生機制仍然未完全闡明,但發(fā)生AFE的條件主要有:(1)羊水存在；(2)產道及子宮創(chuàng)面血管開放；(3)過強子宮收縮。Kobayashi[8]對1966—2014 年PubMed 數據庫關于AFE發(fā)生機制的文獻研究發(fā)現，AFE至少兩個機制：(1)胎兒抗原存在所導致的災難性的心肺功能衰竭；(2)過敏性反應或類過敏樣反應讓AFE難以預防，也讓胎兒抗原中羊水成分第一次暴露時即有可能發(fā)生AFE，繼發(fā)的可能結果是補體反應、產后出血，心臟的肥大細胞成為IgE和IgG介導的集中性的發(fā)病原。Attwood提出AFE的過敏反應病理機制假說，Rafael和Benson[9]認為這一假說可以通過檢測AFE患者血清類胰蛋白酶進行驗證，當受抗原刺激時，細胞表面上的IgE進行交聯(lián)，肥大細胞脫顆粒能大量釋放組胺和類胰蛋白酶，其中類胰蛋白酶的峰值可以持續(xù)1～2 h，半衰期為2 h；而組胺的峰值僅能持續(xù)10 min左右，半衰期僅為2 min，所以在臨床工作中，類胰蛋白酶比組胺會更容易被檢測到。后期Fineschi等[10]報道，在AFE死亡患者和因過敏性休克死亡的患者中，經過肺組織免疫組化檢查均發(fā)現了肥大細胞，而死于其他原因的患者尸體中卻較少出現肥大細胞，因此，推論肥大細胞釋放組胺、類胺、蛋白酶及其他介質，均可引起上述兩類患者的過敏反應。

3.3 高危因素 臨床上發(fā)生AFE的可能途徑為宮頸內靜脈、子宮胎盤異常血管、胎膜邊緣處血管和羊膜滲透。發(fā)生AFE的高危因素有:外傷、胎膜早破、羊膜腔穿刺、宮縮過強、急產、縮宮素引產、高齡初產、吸煙、過敏體質、肥胖、多胎經產、前置胎盤、死胎、巨大兒、子宮破裂、宮頸裂傷、羊水糞染等。存在1個以上的高危因素時,發(fā)生AFE的概率更大,本組中7/13的病例同時存在高齡和經產兩項高危因素，本文數據顯示，高齡、經產、胎盤異常、妊娠期高血壓疾病、過敏體質、羊水糞染是發(fā)生AFE的高危因素。Indraccolo等[11]對177例AFE(其中122例典型患者)行獨立變量Logistic回歸分析發(fā)現，在產時輸入縮宮素增高了死亡發(fā)生率，整個數據庫中并未發(fā)現其他的致死性的風險因素[11]。

但少數發(fā)生AFE的患者并無以上高危因素, AFE的發(fā)生也難以預測，因此按AFE病理生理機制進行救治臨床路徑尚未完善,臨床上主要是針對臨床癥狀進行處理。當臨床醫(yī)師發(fā)現分娩過程中或前后患者出現嗆咳、尖叫、血壓降低、呼吸困難甚至意識喪失,即刻按AFE用藥搶救并呼叫幫忙，即使是過度診斷過度治療亦在所不惜，這是非常重要的認識和需要采取的措施。本文中1例AFE發(fā)生于從病房到產房轉運過程，由于轉運人員認識不夠到位，按計劃將患者運至產房而非手術室，加重了病情，耽誤了用藥和手術操作時間，是應該深刻記取的教訓。

3.4 治療 AFE患者救治成功率高低與發(fā)病時間有關,當懷疑患者于分娩過程中AFE診斷時應有應急準備與措施,邊救治邊確診,注意多學科合作。AFE的急救原則包括:保持氣道通暢、維持氧供、積極搶救循環(huán)衰竭、糾正凝血功能障礙。首先要明確AFE的發(fā)生是類似于青霉素過敏性休克樣的I型變態(tài)反應[12]，腎上腺素應該是有效的藥物，Tamura解釋認為AFE的病理生理學更像類過敏炎性反應(anaphylactoid inflammatory mechanism),大量的動物實驗仍在驗證人類發(fā)生AFE的發(fā)病機制。目前在犬、貓、羊、大鼠等懷孕動物身體上都復制了人類AFE的過程，而在猿猴，卻從來也不會發(fā)生[13,14]。按類過敏樣反應，即刻應用激素抗過敏/腎上腺素抗休克治療似乎是治本之舉，國內絕大多數的醫(yī)院/醫(yī)師莫不如是操作，但在激素選擇上，理論上藥理起效最快的氫化考的松是最合適的藥物，腎上腺素升血壓抗休克也當屬首選，但在本文中多數應用地塞米松或甲基強的松龍抗過敏治療，似乎有應用氫化可的松代替地塞米松或甲基強的松龍之必要性，升壓藥物多巴胺、去氧腎上腺素也不乏使用，筆者認為其一致性有待探討。近期研究認為激素可抑制網狀內皮系統(tǒng)功能，導致清除已激活的凝血因子困難而加重患者DIC癥狀，故反復應用激素時應慎重。

一旦懷疑AFE，同時應用罌粟堿和氨茶堿解除肺血管和支氣管的痙攣，緩解肺動脈高壓，立即給氧糾正缺氧，迅速申請麻醉科氣管插管，內科會診，開展多學科協(xié)作均是搶救AFE患者之第一要務。根據心血管表現的消長應用阿托品、去甲腎上腺素、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素等血管活性藥物以糾正循環(huán)衰竭，維持足夠心輸出量及血壓。目前推崇使用磷酸二酯酶抑制藥如米力農、氨力農等以增加細胞內的cGMP,正性增強心肌收縮力，引起肺血管舒張，降低肺動脈高壓[15，16]，以取代傳統(tǒng)的強心甙、罌粟堿及氨茶堿用藥方案(第9版婦產科學做出了類似的推薦)，本文中無米力農應用的病例，由于米力農同時有降低體循環(huán)血壓的作用，而所有的典型AFE的患者均存在顯著性的低血壓，其實際效果有待于進一步的動物實驗研究和臨床病例總結，也是本課題組進一步的任務。

發(fā)生AFE時的低血壓循環(huán)衰竭的液體補充值得探討，AFE所致的過敏性休克屬于分布性休克，可能在沒有大出血的情況下發(fā)生，不同于前置胎盤、產后子宮收縮乏力等出血性休克所導致的容量性休克，應當進行有限性的容量復蘇。在合并有DIC的情況下補液治療變得復雜，此時需要鑒別DIC的發(fā)生是AFE的始動表現還是急性快速大出血所繼發(fā)導致非常重要，在一些文章報道中，DIC可能只是AFE的唯一表現而做出AFE的診斷，但除了是否需要抗過敏治療之外，這兩種狀況的DIC以進行血液成分恢復為目的的處理是一致的。

行子宮切除術的時機、意義和適應證是值得進一步探討的，子宮切除術在病情危重DIC未能控制的情況下進行手術是十分危險的行為。

在AFE的成功救治中，快速反應團隊的組建對于婦產?？漆t(yī)院非常重要，由于國內多數婦幼保健/婦產醫(yī)院承擔大量的圍產保健工作，缺乏綜合醫(yī)院內、外科的常規(guī)配備，對婦產?？漆t(yī)院的產科醫(yī)師、助產士、病房護士、麻醉科醫(yī)師進行AFE日常團隊救治演練就成為提高救治成功率的有力措施[17，18]。