吳之琳，石 峰，姚響文

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，近年來研究報(bào)道表明，肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，肺癌在男性中發(fā)病率和死亡率是所有惡性腫瘤的第一位，在女性中發(fā)病率和死亡率為第二位[1]。下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis of lower limb, DVT)是靜脈血液在下肢深靜脈血管內(nèi)凝結(jié)形成的血栓，血栓部分或全部堵塞某些靜脈血管會(huì)引起相應(yīng)部位循環(huán)障礙，導(dǎo)致局部腫脹、疼痛、皮膚顏色改變等臨床表現(xiàn)。文獻(xiàn)[2]表明，15%的惡性腫瘤患者可誘發(fā)DVT，惡性腫瘤是DVT的高危因素。對(duì)于DVT，及時(shí)使用抗凝藥物是治療的關(guān)鍵方法之一，但是抗凝藥物治療窗狹窄，患者個(gè)體差異大，如何及時(shí)、有效地調(diào)整患者的抗凝藥物治療方案就顯得尤為重要?，F(xiàn)從臨床藥師角度，分析1例肺癌合并下肢深靜脈血栓患者的抗凝治療，為臨床合理使用抗凝藥物提供參考。

1 病例報(bào)告

1.1 一般情況 患者，女性，63歲，因“確診肺癌7 d”，于2018-05-06入院?；颊? d前因胸痛伴頭部疼痛在我院就診，胸部CT提示：左上肺占位(31 mm×30 mm)。頭顱MR提示：雙側(cè)額葉多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移可能性大。行肺穿刺檢查病理為：肺腺癌，基因檢測(cè)：EGFR18、19、20、21陽性。病程中無明顯咳嗽咳痰，無胸悶氣急，無惡心嘔吐，飲食睡眠尚可，體重?zé)o明顯下降。有“青霉素、頭孢菌素類”藥物過敏史，否認(rèn)其他病史及食物過敏史。入院查體：體溫36.8 ℃，呼吸20次/min，血壓130/85 mmHg，脈搏72次/min。聽診雙肺呼吸音清，未聞及明顯的干濕啰音及胸膜摩擦音。雙下肢無水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞6.59×109/L，紅細(xì)胞4.03×1012/L，血小板147×109/L。腫瘤指標(biāo)：CEA 4.08 ng/ml。凝血三項(xiàng)：PT 11.5 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR) 1.01，D-D二聚體6.89 mg/L。入院診斷：癌Ⅳ期伴腦轉(zhuǎn)移。

1.2 治療經(jīng)過 于2018-05-06因“確診肺癌7 d”入院，入院后因胸部及頭部疼痛給予鹽酸曲馬多緩釋片 0.1 g，2次/d，控制疼痛。由于患者拒絕化療，同時(shí)結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果EGFR18、19、20、21陽性，給予吉非替尼250 mg，1次/d靶向治療。治療中患者無特殊不適，疼痛控制尚可。5月25日出現(xiàn)左下肢青紫、疼痛、左側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、皮溫下降。B超檢查提示：左下肢髂總靜脈、股總靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈及大隱靜脈血栓形成。檢測(cè)INR值為3.67，PT為19.40。院內(nèi)會(huì)診后考慮患者目前狀態(tài)欠佳，不適宜手術(shù)，建議給予低分子肝素鈣注射液0.4 ml，2次/d，華法林片1.25 mg，1次/d，進(jìn)行抗凝治療，用藥3 d后，患者左下肢青紫、疼痛、左側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、皮溫下降等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)給予低分子肝素鈣聯(lián)合華法林抗凝治療，檢測(cè)INR值分別為2.18和2.01，符合美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦抗凝治療INR值維持在2～3的要求?；颊邿o明顯左下肢青紫、疼痛等癥狀，停用低分子肝素鈣，給予華法林單藥2.5 mg，1次/d長期抗凝治療，監(jiān)測(cè)凝血功能。6月10日臨床藥師發(fā)現(xiàn)患者INR驟升為6.31，期間患者未見出血及任何不適。研究表明，當(dāng)INR> 4.0時(shí)，合并出血的發(fā)生率增高，故臨床藥師建議主管醫(yī)師暫時(shí)停用華法林，給予維生素K1注射液10 mg肌內(nèi)注射，臨床醫(yī)師采納后，復(fù)查INR為4.86。繼續(xù)停用華法林1 d后，復(fù)查INR為1.86，給予華法林1.88 mg長期抗凝治療，用藥3 d和5 d查INR值分別為2.35和2.72，維持華法林1.88 mg長期抗凝治療。患者未見出血及任何不適。患者入院治療過程中華法林使用劑量和INR監(jiān)測(cè)值見圖1。

圖1 INR值隨華法林劑量調(diào)整的檢測(cè)情況

2 討 論

惡性腫瘤與DVT的關(guān)系密切而復(fù)雜，在DVT患者中，10%～30%的患者同時(shí)患有惡性腫瘤。惡性腫瘤是DVT的高危因素，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：(1)惡性腫瘤可以激活患者體內(nèi)的部分凝血物質(zhì)，改變凝血功能；(2)機(jī)體為應(yīng)對(duì)腫瘤急性期產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)；(3)部分腫瘤組織可以機(jī)械性壓迫血管，使靜脈阻塞；(4)化療藥物引起的細(xì)胞毒作用刺激機(jī)體而導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)[3]。因此，對(duì)于惡性腫瘤患者，需監(jiān)測(cè)凝血功能，嚴(yán)密防范DVT的發(fā)生。

INR是監(jiān)測(cè)血栓栓塞性疾病抗凝效果的主要指標(biāo)，美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布的抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實(shí)踐指南明確指出，對(duì)于患有血栓栓塞的患者應(yīng)盡早行抗凝治療，推薦在整個(gè)治療過程中，使INR維持在2.0～3.0為宜[4]。

對(duì)于DVT，目前常用的抗凝藥物主要有普通肝素、低分子肝素和華法林。由于普通肝素在用藥過程中不良反應(yīng)多，容易導(dǎo)致血小板減少、自發(fā)性出血等嚴(yán)重后果，逐漸被安全性更高的低分子肝素取代[5]。本例患者在出現(xiàn)DVT后口服2.5 mg華法林維持治療10 d，INR從2.01驟升為6.31，針對(duì)INR值的異常波動(dòng)，臨床藥師認(rèn)為就患者目前病情來看，很難清楚解釋華法林抗凝過度的原因，初步判斷可能與聯(lián)用藥物和飲食因素相關(guān)。

從聯(lián)用藥物方面來看，患者在治療期間服用吉非替尼靶向抗腫瘤治療和鹽酸曲馬多緩釋片止痛治療，在DVT形成后行華法林抗凝治療期間同時(shí)服用上述藥物。查閱資料發(fā)現(xiàn)，吉非替尼作為一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制藥[6]，說明書提到體外代謝研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。而鹽酸曲馬多作為弱阿片受體激動(dòng)劑，在癌痛治療中擁有非常重要的地位。同時(shí)，其說明書提到“曲馬多與香豆素衍生物(如華法林)一起使用要小心，因?yàn)橛袌?bào)道患者INR和淤斑會(huì)增多。文獻(xiàn)[7]報(bào)道，曲馬多在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶CYP2D6和CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出。華法林含有S型和R型兩種異構(gòu)體，在體內(nèi)S型經(jīng)肝臟CYP2C9代謝，R型主要經(jīng)肝臟CYP3A4、CYP1A2代謝。由此可見，吉非替尼、曲馬多和華法林有一個(gè)共同的代謝途徑——CYP3A4，這可能是三種藥物之間產(chǎn)生相互作用的原因?；颊咴谥委熯^程中同時(shí)服用吉非替尼、曲馬多和華法林，三者共同競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4代謝通路，底物間的競(jìng)爭(zhēng)性抑制導(dǎo)致R型華法林代謝減少，體內(nèi)華法林血藥濃度偏高，從而造成抗凝過度，INR值驟升。此外，Kunze等[8]的研究表明，R型華法林可競(jìng)爭(zhēng)性抑制S型華法林的代謝，導(dǎo)致作用較強(qiáng)的S型華法林代謝減少，華法林抗凝作用增強(qiáng)。另外報(bào)道表明，在部分患者中，作為CYP3A4底物的吉非替尼對(duì)CYP3A4酶的活性存在較弱的抑制作用，但是這種抑制作用強(qiáng)度是因人而異的[9]。由此根據(jù)吉非替尼、曲馬多與華法林相互作用的既往文獻(xiàn)報(bào)道和兩者的體內(nèi)代謝過程，可以判斷該患者是吉非替尼、曲馬多與華法林發(fā)生相互作用而導(dǎo)致華法林代謝減少，體內(nèi)血藥濃度升高，抗凝效果增強(qiáng)，從而引起患者INR值異常升高。

從飲食方面來看，藥師通過詢問患者家屬得知，患者住院期間曾食用葡萄柚(又名西柚)。由于葡萄柚中含有香豆素類化合物，在體內(nèi)可以抑制CYP3A4活性，使華法林的代謝減少，增加華法林的血藥濃度，因而可以增強(qiáng)華法林的抗凝效果[10]。同時(shí)需要特別注意的是，維生素K可以影響華法林抗凝作用，在服用華法林期間應(yīng)穩(wěn)定進(jìn)食富含維生素K的果蔬，保持飲食均衡，避免一次過量或零攝入富含維生素K的食物。

華法林是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的口服抗凝藥，循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果表明它是當(dāng)今抗凝治療的首選藥，但是卻存在治療窗窄、個(gè)體差異大等缺點(diǎn)，如何合理有效安全地應(yīng)用華法林是當(dāng)今醫(yī)生和藥師共同面臨的難題。影響華法林抗凝效果的因素很多，包括聯(lián)用藥物、飲食、遺傳、疾病狀態(tài)等多個(gè)因素。因此，在服用華法林期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能，特別是INR值。對(duì)于深靜脈血栓形成患者，服用華法林INR目標(biāo)值應(yīng)維持在2.0～3.0為宜，這樣能在保證療效的基礎(chǔ)上最低限度地減少出血的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)在治療過程中，應(yīng)高度警惕華法林與其他藥物和食物相互作用，盡量減少合并用藥的種類，并注意飲食結(jié)構(gòu)。在應(yīng)用華法林期間，如何能有效地抗凝、防止新血栓形成，同時(shí)又避免出血，是用藥過程中的一個(gè)重要的監(jiān)護(hù)方面，這需要臨床藥師加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。