楊平 林丹 曲建博 宋菊 陽長明

〔摘要〕 本文對韓國植物藥的法規(guī)與技術(shù)指南、注冊分類、審批情況、監(jiān)督管理及生產(chǎn)銷售等進行介紹。韓國將植物藥按照醫(yī)學理論不同分為韓藥和生藥，對來自經(jīng)典古籍處方的韓藥產(chǎn)品可以減免臨床試驗，其重視對藥材的標準化和規(guī)范化管理，用于湯劑的韓藥材為許可管理。通過了解韓國植物藥注冊監(jiān)管情況，提出應(yīng)重視傳統(tǒng)中藥的研發(fā)特點和規(guī)律，重視人用經(jīng)驗，加強對藥材及飲片的源頭質(zhì)量控制等。

〔關(guān)鍵詞〕 韓國;植物藥;注冊監(jiān)管;中藥

〔中圖分類號〕R951? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.10.026

Introduction and Reflection on Registration and Supervision of Herbal Medicines in Korea

YANG Ping， LIN Dan， QU Jianbo， SONG Ju， YANG Changming*

（Center for Drug Evaluation， National Medical Products Administration， Beijing 100022， China）

〔Abstract〕 This paper introduced regulations， technical guidelines， registration classification， approval， supervision， production and sales of herbal medicines in Korea. Herbal medicines in Korea are divided into Korean medicines and crude medicines according to different medical theories. Clinical trials of Korean medicinal products from classic and ancient prescriptions can be reduced. Korea attaches importance to standardized management of medicinal materials. Korean medicinal materials used in decoctions are under license management. By understanding the registration and supervision of Korean herbal medicines， it is proposed that we should pay more attention to the research and development characteristics and rules of traditional Chinese materia medica， as well as application experiences in human body， and enhance source quality control of medicinal materials and decoction pieces.

〔Keywords〕 Korea; herbal medicines; registration and supervision; Chinese materia medica

韓國是世界上為數(shù)不多仍然保留相對完整傳統(tǒng)醫(yī)學的國家之一，其傳統(tǒng)醫(yī)學稱為韓醫(yī)，傳統(tǒng)藥物稱為韓藥。韓國政府采用西方醫(yī)學與韓醫(yī)并存的政策，其植物藥也根據(jù)醫(yī)學理論不同分為韓藥（）和生藥（），類似于我國的中藥和天然藥物。韓國較為重視傳統(tǒng)醫(yī)學的發(fā)展和植物藥的標準化及規(guī)范化工作，其在韓藥（生藥）制劑及藥材等的監(jiān)督管理中的一些做法，值得研究和思考。本文通過介紹韓國植物藥的法規(guī)與技術(shù)指南、注冊分類、審批、監(jiān)督管理及生產(chǎn)銷售等方面的情況，以期為我國中藥的注冊監(jiān)管提供借鑒。

1 韓國植物藥的起源與發(fā)展

韓國的傳統(tǒng)醫(yī)學源于中國醫(yī)學。早在公元前2世紀，中醫(yī)藥即傳入朝鮮。大約在公元2世紀末，《內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》等中醫(yī)經(jīng)典傳入朝鮮，與當?shù)貍鹘y(tǒng)醫(yī)學結(jié)合并發(fā)展，逐漸形成了富有民族特色的朝鮮傳統(tǒng)醫(yī)學，稱之為東醫(yī)學[1]。15世紀，《鄉(xiāng)藥集成方》《醫(yī)方聚類》和《東醫(yī)寶鑒》三部醫(yī)學典籍的編纂完成，標志著朝鮮醫(yī)學已經(jīng)形成完整的民族醫(yī)學體系[2]。

19世紀末，西方醫(yī)學傳入朝鮮，朝鮮政府采取東、西醫(yī)并存的政策。1951年韓國政府頒布醫(yī)藥法令，規(guī)定東醫(yī)和西醫(yī)在韓國地位相同，享受同等待遇，因而，近數(shù)十年東醫(yī)學在韓國得以穩(wěn)步發(fā)展。東醫(yī)學在韓國又按日本國的習慣稱為“漢醫(yī)”或“漢方醫(yī)”“東洋醫(yī)學”[1]。1969年韓國衛(wèi)生部233號通知規(guī)定11種古代經(jīng)典文獻的處方可由藥廠生產(chǎn)，無需進行臨床或藥理、毒理學試驗[3]。1986年韓國政府修改《國民醫(yī)療法》，規(guī)定將“東醫(yī)”“漢醫(yī)”統(tǒng)一稱為“韓醫(yī)”[2]。1995年，韓國頒布并實施了專門針對韓藥材的管理法規(guī)《韓藥材供應(yīng)與分配條例》，將韓藥材視為韓藥產(chǎn)品進行監(jiān)管，韓藥材的銷售要滿足藥品的要求[4]。2003年，韓國國會通過第6965號《韓國韓醫(yī)藥發(fā)展法案》，其核心內(nèi)容是“國家支持和支援發(fā)展韓醫(yī)藥”，促進韓醫(yī)學的普及化、現(xiàn)代化和國際化[5]。2005年12月，韓國成立了“韓醫(yī)藥發(fā)展審議委員會”，并頒布了發(fā)展韓醫(yī)藥的綜合戰(zhàn)略計劃《韓醫(yī)藥發(fā)展第一個五年綜合計劃》，旨在通過韓醫(yī)藥的科學化、產(chǎn)業(yè)化與國際化，提高國家競爭力[6]。2007年，韓國建立了覆蓋韓藥的上市后監(jiān)管系統(tǒng)。2010年，通過了《醫(yī)療服務(wù)法》的修訂，允許西醫(yī)和傳統(tǒng)醫(yī)學之間的聯(lián)合，傳統(tǒng)醫(yī)學被全民健康保險覆蓋[4]。

2 韓國植物藥的注冊監(jiān)管

2.1? 法規(guī)、標準與技術(shù)指南

韓國制定了較為全面的植物藥法規(guī)、標準和技術(shù)指南。相關(guān)的法規(guī)文件主要有《藥事法》《韓國韓醫(yī)藥發(fā)展法案》《韓藥（生藥）制劑等的審批和通知條例》《天然新藥研究開發(fā)促進法》《韓醫(yī)藥教育法》《地方天然醫(yī)藥和韓醫(yī)藥振興計劃》等。藥品標準方面主要有《韓國藥典》（Korean Pharmacopoeia， KP）和《韓國草藥典》（Korean Herbal Pharmacopoeia， KHP）。相關(guān)技術(shù)指南主要有《生藥（韓藥）臨床試驗的一般考慮指南》《臨床生藥（韓藥）制劑質(zhì)量評價指南》《韓藥（生藥）制劑CTD指南》《韓藥材GMP評價指南》《生藥質(zhì)量管理指南》《韓藥（生藥）制劑非臨床試驗指南》《韓藥（生藥）提取物質(zhì)量管理指南》《韓藥（生藥）制劑成分研究指南》等。

2.2? 注冊分類

韓國植物藥根據(jù)醫(yī)學理論基礎(chǔ)不同分為：韓藥和生藥。韓藥基于傳統(tǒng)的韓醫(yī)理論制造，包括韓藥材（一般經(jīng)過簡單加工，如水洗、干燥切片等）、湯劑（供韓醫(yī)院使用）和韓藥成品;生藥則基于現(xiàn)代西醫(yī)理論，包括原料（原藥材、藥用部位）、提取物和生藥成品。

韓國食品藥品安全部（Ministry of Food and Drug Safety， MFDS）負責制定韓藥政策與韓藥上市后監(jiān)管;韓國國家食品藥品安全評價研究院（National Institute of Food and Drug Safety Evaluation， NIFDS）負責食品和藥品的審評工作。根據(jù)《韓藥（生藥）制劑等的審批和通知條例》（2015年9月修訂，英文版本）[7]，韓藥（生藥）的注冊分為四大類：I新藥，需要全套的研究數(shù)據(jù)，包括綜述、質(zhì)量、穩(wěn)定性、毒理、藥理、臨床等研究資料;II需要提交數(shù)據(jù)的藥物，包含改變處方、組成、規(guī)格、劑量、劑型、給藥途徑等的藥物。根據(jù)不同情況，除質(zhì)量、穩(wěn)定性等研究數(shù)據(jù)，還需要提交或不需提交藥理、毒理和臨床試驗資料;III《順勢療法藥典》所列原料藥，僅需提供原料藥的質(zhì)量資料和綜述資料;IV其他，包括仿制藥、韓藥書中處方、收載在韓藥書中的原料（不在KP和KHP中）等，僅需提交質(zhì)量資料和綜述研究資料。

2.3? 審批情況及上市品種信息

根據(jù)MFDS官方網(wǎng)站藥品信息（截至2019年8月24日）[8]，韓藥（生藥）共有6 221個文號，其中有效文號5 451個（含非處方藥4 802個，注射劑44個）。韓藥材共有28 542個文號，原料共有1 378個文號。

韓國2017年藥品批準報告[9]中顯示2014年～2017年韓國批準韓藥（生藥）的數(shù)目分別為24、27、31、44個。2017年批準的44個品種中，需提交數(shù)據(jù)藥物2個，仿制藥11個，韓藥書處方藥物18個，原料4個，韓藥材9個。按照韓國植物藥注冊分類，除了2個屬于“II需要提交數(shù)據(jù)的藥物”外，其余均屬于“IV其他”。2017年批準/通知植物藥的數(shù)量占韓國所有批準/通知藥物的3.9%。2010年～2017年韓國共批準韓藥（生藥）新藥3個，其中2010年批準進口新藥2個（進口國：歐盟），2013年批準進口新藥1個（進口國：瑞士），2014年至今無植物藥新藥批準。

2.4? 監(jiān)督和管理

韓國重視韓藥及相關(guān)產(chǎn)業(yè)，逐步將韓藥納入藥品監(jiān)管體系，傳統(tǒng)的韓藥產(chǎn)品在1980年前已經(jīng)納入，1980年后將單味草藥浸膏粉納入，2000年后將韓藥原料納入監(jiān)管，2013年納入GMP管理。湯劑作為韓醫(yī)院制劑，目前不受藥品事務(wù)控制。韓藥原料即韓藥材（相當我國的飲片）提供給韓醫(yī)院制作湯劑，受藥品監(jiān)管，但與成品藥不同。韓國政府非常注重保護本國醫(yī)藥品市場。對進口藥材原料質(zhì)量檢驗極其嚴格，對中藥進口管理是建立在現(xiàn)代醫(yī)學管理之上的，因此中成藥入韓相當困難。

韓國對藥材的管理和質(zhì)量檢驗比較嚴格。主要體現(xiàn)在：（1）藥材使用品種注重基原，一名一藥，重視產(chǎn)地，藥材栽培嚴格按照GAP管理;（2）韓藥材的加工（相當我國的飲片）為許可申報，實施GMP管理，獲得GMP認證的韓藥材企業(yè)152家（截至2016年底）;（3）藥材安全性標準要求高，2004年韓國公布了《藥材（生藥）中的重金屬、農(nóng)藥殘留的標準（草案）》，2007年發(fā)布了“關(guān)于草藥中重金屬的規(guī)范和測試方法”修正提案及“關(guān)于草藥中二氧化硫殘留物的規(guī)范和測試方法”的修正提案。2008年正式實施新的中藥材霉菌B1標準。2011年韓國食藥局發(fā)布2011-27號公告，對韓國“生藥等殘留污染物質(zhì)標準和實驗方法”再次進行修訂。該標準制定的限量標準約3 000余條，覆蓋了500余種藥材及其制劑[10]。（4）藥材質(zhì)量檢測要求較高，韓國《進口醫(yī)藥品等管理規(guī)定》中“進口中藥材檢驗方法”規(guī)定對進口中藥材實施三類檢驗：①感官檢驗，通過感官檢驗藥材的性狀、雜質(zhì)、包裝等是否符合標準;②精密檢驗，通關(guān)后實施，檢驗項目從1998年起增至200多種，使我國向韓出口中藥材的難度加大;③有害物質(zhì)檢驗，范圍包括所有進口中藥材，檢驗項目包括重金屬、農(nóng)藥殘留量、真菌毒素、微生物等[11]。其國內(nèi)種植的藥材要先經(jīng)過農(nóng)產(chǎn)品檢驗，再進入品質(zhì)檢驗后方可流通。

2.5? 生產(chǎn)、進出口及使用

目前，韓國韓藥（生藥）產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)約206家，以生產(chǎn)顆粒劑、片劑、液體劑、傳統(tǒng)方劑為主，還涉及化妝品、保健食品等。韓國進口的藥材主要是本地未產(chǎn)或產(chǎn)量不能滿足需求的品種，大部分藥材原材料從中國和其他國家進口，同時也從中國進口少量的中成藥。在藥材出口方面，韓國采取以拳頭產(chǎn)品出口，以名牌高價取勝，著重包裝和宣傳的戰(zhàn)略。例如，高麗參需在指定的區(qū)域內(nèi)種植，并有專門的技術(shù)指導，統(tǒng)一收購加工，由國家專營專賣，國際市場上價格約為中國人參的9倍[12]。

根據(jù)MFDS的統(tǒng)計[13]，2017年韓藥材生產(chǎn)企業(yè)共計124家，產(chǎn)品數(shù)量455個，產(chǎn)值162 304百萬韓幣，約合人民幣9.5億，不到化學藥品產(chǎn)值的1%。其中有9 694千美元出口他國，僅占國內(nèi)韓藥材產(chǎn)值的7%左右。韓藥材大部分來自進口，2017年約有1.3億美元韓藥材為進口，約占韓藥材國內(nèi)產(chǎn)值的88%，前三個進口國及進口額分別為中國（0.5億美元，約占進口總額的42%）、俄羅斯（0.3億美元）和新西蘭（0.2億美元）。韓藥材種植品種比較單一，2017年韓國產(chǎn)值前10韓藥材總計80 209百萬韓幣，占韓國韓藥材產(chǎn)值的49%。鹿茸飲片排名第1，高麗參排名第4。

韓藥在韓國受到普遍信任，近十幾年來，韓醫(yī)發(fā)展較快。在韓國，2001年使用傳統(tǒng)醫(yī)學的人數(shù)占總?cè)丝诘?9%，2008年上升到86%。在韓國既有西醫(yī)醫(yī)院，又有韓醫(yī)醫(yī)院，二者互不兼容。西醫(yī)師不能開中藥，韓醫(yī)師也不能用西藥及西醫(yī)診療手段。2010年，《醫(yī)療服務(wù)法》的修訂，允許西醫(yī)和傳統(tǒng)醫(yī)學之間的聯(lián)合，傳統(tǒng)醫(yī)學被全民健康保險覆蓋。目前針灸、艾灸、拔罐、68種單方制劑、56個處方制劑和3種物理療法都已被由政府提供的全民健康保險覆蓋。由商業(yè)保險公司提供的傳統(tǒng)/替代醫(yī)藥（traditional medicine/complementary and alternative medicine， TM/CAM）保險完全覆蓋韓醫(yī)[4]。

3 對我國中藥注冊監(jiān)管的啟示

3.1? 重視人用經(jīng)驗在中藥注冊審批中的作用

韓國將韓藥和現(xiàn)代植物藥分開管理，對于傳統(tǒng)韓藥等采用簡化注冊程序，無需提供臨床試驗或藥理、毒理學數(shù)據(jù)。而對于其他植物藥新藥，一般需要提供完整的臨床和非臨床試驗數(shù)據(jù)。我國經(jīng)典名方制劑，雖有基于人用經(jīng)驗的考慮，可減免臨床試驗，但尚未見有品種申報和上市。其他類中藥新藥注冊要求經(jīng)過規(guī)范的臨床前和臨床試驗研究，獲得臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)，缺乏對人用經(jīng)驗有無的明確要求和評估。從保證中藥新藥上市后安全、有效性來說，其要求無疑是相對科學合理的。特別是隨著科學技術(shù)、社會發(fā)展的進步，對于藥品安全性、有效性的要求越來越高，有必要對藥品進行研究以滿足對于藥品安全性、有效性的了解。但對于來源于真實世界研究（real world research，RWR）、具有豐富可靠的臨床應(yīng)用經(jīng)驗的中藥新藥來說，其高品質(zhì)的人用經(jīng)驗應(yīng)該得到充分的重視，以促進這些安全有效方劑更快上市從而惠及更多患者。這既是根據(jù)中藥復方制劑源于臨床-證于實驗-回歸臨床的研發(fā)路徑，考慮到其安全性和有效性已有一定保證的實際情況，也是根據(jù)目前研究現(xiàn)狀，提出的傳承創(chuàng)新的研究思路、審評策略。從評價角度來說，既要重視人用經(jīng)驗在評價中的作用，但也要考慮到人用經(jīng)驗來源的不同、質(zhì)量的優(yōu)劣以及可用于評價的權(quán)重等情況。建議根據(jù)不同申報情況，如來源于臨床的中藥復方制劑和經(jīng)過純化的制劑（如有效部位、有效成分制劑），以及有無臨床應(yīng)用經(jīng)驗、臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的優(yōu)劣等，提出不同技術(shù)要求，促進中藥傳承創(chuàng)新。

3.2? 強化藥材/飲片源頭質(zhì)量控制

韓國重視對藥材質(zhì)量的標準化和規(guī)范化管理，重視對藥材的品質(zhì)評價以及農(nóng)藥、重金屬等有害物質(zhì)的檢測。我國藥材/飲片種類數(shù)量繁多，種植養(yǎng)殖及生產(chǎn)過程環(huán)節(jié)較多，供應(yīng)鏈長且復雜，尚難以納入有效管理，藥材/飲片質(zhì)量問題較為突出。建議加快對藥材/飲片全過程質(zhì)量控制及可追溯管理體系的建設(shè)，重視藥材的生態(tài)化、規(guī)范化種植養(yǎng)殖，重視對藥材的產(chǎn)地、品種、生長年限、外觀性狀的品質(zhì)評價，加強對藥材/飲片質(zhì)量標準的完善，建立滿足不同用藥需求的質(zhì)量評價標準。應(yīng)加強對藥材/飲片生產(chǎn)、加工、貯藏等環(huán)節(jié)中農(nóng)藥、獸藥、重金屬及有害元素、真菌毒素等污染物的防控和監(jiān)測。結(jié)合實際生產(chǎn)過程和研究結(jié)果建立相應(yīng)的安全性檢測指標。

3.3? 加強對傳統(tǒng)中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展

韓國比較重視傳統(tǒng)醫(yī)藥，善于保護和發(fā)揚傳統(tǒng)醫(yī)藥文化，除了建立韓醫(yī)院和研究機構(gòu)外，還建立了較多韓醫(yī)藥相關(guān)的博物館，采取了較多宣傳和保護措施。我國作為中醫(yī)藥的發(fā)源地，更應(yīng)尊重、挖掘、發(fā)展、宣教和利用好中醫(yī)藥自身的發(fā)展規(guī)律和優(yōu)勢，增加民族自信心和民眾信任感，研制安全有效的高質(zhì)量中藥。韓國最好的韓藥材和韓藥產(chǎn)品是在國內(nèi)使用，韓國民眾更信任本土產(chǎn)品而不是進口產(chǎn)品。我國在發(fā)展中藥國際化的同時，更重要的是做好國內(nèi)市場，全球中藥消費的最大市場是國內(nèi)，樹立國內(nèi)中藥品牌意識，將最好的中藥留在國內(nèi)，讓國內(nèi)人民可以放心和信任中藥產(chǎn)品，保證人民群眾的身體健康，才能更好地發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)。

4 結(jié)語

韓國的傳統(tǒng)醫(yī)藥與我國傳統(tǒng)中藥具有相似之處，了解韓國植物藥的注冊監(jiān)管情況，對我國中藥注冊管理具有一定的借鑒意義。作者認為可借鑒韓國傳統(tǒng)藥注冊管理要求，進一步重視人用經(jīng)驗在中藥注冊審評中的權(quán)重，根據(jù)其有無臨床應(yīng)用經(jīng)驗、臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的優(yōu)劣等，提出不同技術(shù)要求;加強對藥材及飲片的源頭質(zhì)量控制;加強對傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化的傳承與發(fā)展。同時，應(yīng)注意韓國在植物藥（含傳統(tǒng)藥）的應(yīng)用、產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和規(guī)模均與我國存在較大差距，在借鑒韓國等國外植物藥、傳統(tǒng)藥注冊管理經(jīng)驗時，更重要的是要結(jié)合我國實際情況，制定符合中藥特點的注冊管理制度和技術(shù)評價要求。

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