曲建博

[摘要]本文介紹了對中藥新藥質(zhì)量控制研究的一般考慮。中藥新藥質(zhì)量控制研究應(yīng)突出中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用，以臨床價值為導(dǎo)向，充分體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”、全過程質(zhì)量控制的特點，從而建立符合中醫(yī)藥特色，并能夠有效反映產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定均一等特征的質(zhì)量控制體系。

[關(guān)鍵詞]中藥新藥質(zhì)量控制，質(zhì)量源于設(shè)計，全過程質(zhì)量控制

[中圖分類號]R286 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）17-0205-02

中藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。由于成分復(fù)雜，從藥材、飲片到生產(chǎn)工藝等很多環(huán)節(jié)都會對中藥的質(zhì)量產(chǎn)生影響，相較于化藥和生物制品，中藥的質(zhì)控難度更大。中藥新藥質(zhì)量控制體系的建立應(yīng)立足于中醫(yī)藥的特色，尊重研發(fā)設(shè)計時依據(jù)中醫(yī)理論和臨床實踐經(jīng)驗等確定的質(zhì)量賦予，保證中藥的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定可控。

1關(guān)注藥材/飲片源頭控制

藥材，飲片作為中藥制劑的原料，其質(zhì)量是決定中成藥有效安全的關(guān)鍵因素。影響藥材質(zhì)量的因素眾多，包括種質(zhì)、生長環(huán)境、采收加工等，應(yīng)嚴(yán)格控制影響藥材質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)，并建立藥材從種植、產(chǎn)地加工、流通到應(yīng)用的質(zhì)量可追溯體系，實現(xiàn)藥材質(zhì)量的全過程控制。中藥制劑中使用的飲片應(yīng)嚴(yán)格按照既定的飲片炮制方法進(jìn)行炮制，固定主要工藝參數(shù)及輔料，通過過程控制保證飲片質(zhì)量，一般情況下，中藥制劑所用飲片的炮制方法應(yīng)符合中國藥典的相關(guān)規(guī)定，中國藥典未收載的應(yīng)符合國務(wù)院藥品監(jiān)管部門或各省、自治區(qū)、直轄市的有關(guān)規(guī)定。對于未收載于法定標(biāo)準(zhǔn)而又有地方特色的炮制方法，在遵循原方臨床應(yīng)用的原則上，建議沿用，不應(yīng)盲目套用法定標(biāo)準(zhǔn)中收載的炮制方法，否則會失去原方的特色。目前，中藥藥材/飲片質(zhì)量仍然不容樂觀，未能建立有效的質(zhì)量追溯體系，需進(jìn)一步加強(qiáng)藥材/飲片源頭質(zhì)量控制。

2關(guān)注生產(chǎn)工藝全過程控制

生產(chǎn)工藝研究是體現(xiàn)中藥質(zhì)量控制“質(zhì)量源于設(shè)計”的重要組成部分。中藥來源于臨床實踐，生產(chǎn)工藝研究應(yīng)緊緊把握與臨床療效相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通過科學(xué)的設(shè)計和深入研究確定合理的工藝路線及各環(huán)節(jié)關(guān)鍵工藝參數(shù)。工藝路線的設(shè)計應(yīng)以臨床為導(dǎo)向，在保證其安全性和有效性的前提下，尊重傳統(tǒng)工藝與臨床實際應(yīng)用工藝，根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成份（或有效部位）的理化性質(zhì)，或藥效研究結(jié)果，通過試驗對比，選擇適宜的工藝路線與方法。一般來說，臨床以湯劑形式給藥，工藝路線選擇水煎煮提取，可視為工藝路線與臨床用藥經(jīng)驗相符;在有合適的藥效模型和主要藥效學(xué)指標(biāo)的情況下，以臨床用藥形式（如湯劑）為對照，進(jìn)行工藝路線的對比研究，可以為工藝路線的合理性評價提供有益參考。

中藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)眾多，相較于化學(xué)藥和生物制品，中藥的生產(chǎn)過程包括了更多不確定的因素。大生產(chǎn)過程中，應(yīng)通過嚴(yán)格控制關(guān)鍵工藝參數(shù)，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的全控制。有學(xué)者提出了中藥生產(chǎn)工藝“設(shè)計空間”的概念，把某些工藝參數(shù)不再簡單地規(guī)定為一個點，而是根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的充分認(rèn)知設(shè)定一個合理的范圍，設(shè)計空間之內(nèi)的操作不作為變更，設(shè)計空間之外的操作則視為工藝變更。比如提取工藝中，水煎煮加水量、醇沉放置時間、濃縮干燥溫度和時間、輔料用量等，在充分考察研究的基礎(chǔ)上，這些工藝參數(shù)完全可能設(shè)定在一個范圍之內(nèi)，而對產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。當(dāng)然，具體問題還要具體分析，哪些參數(shù)可設(shè)定一個范圍，哪些工藝必須予以固定，需根據(jù)品種的質(zhì)量概貌以及所含化學(xué)成分特別是活性成分的物理化學(xué)特征綜合評估確定，工藝參數(shù)范圍的確定應(yīng)是基于對產(chǎn)品質(zhì)量的充分認(rèn)知。

一般情況下，Ⅲ期臨床試驗開始之前應(yīng)最終確定生產(chǎn)工藝，上市后樣品的生產(chǎn)工藝應(yīng)與Ⅲ期臨床試驗用樣品的生產(chǎn)工藝保持一致。而對于受生產(chǎn)規(guī)模放大效應(yīng)影響較大的生產(chǎn)工藝，如揮發(fā)油提取、大孔吸附樹脂純化等，一般應(yīng)在臨床試驗開始之前完成能代表大生產(chǎn)規(guī)模的工藝研究，確定工藝參數(shù)，必要時固定生產(chǎn)設(shè)備。

3建立符合中醫(yī)藥特點的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是中藥質(zhì)量控制全鏈條中的一環(huán)，是過程控制的直接體現(xiàn)，對于控制產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義?，F(xiàn)階段，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般包括性狀、處方藥味的鑒別、檢查以及活性成分/指標(biāo)成分的含量測定等定性、定量質(zhì)控項目，在產(chǎn)品質(zhì)量控制方面發(fā)揮了積極作用。隨著“質(zhì)量源于設(shè)計”、全過程質(zhì)量控制等理念的提出，對中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提出了更高的要求。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)突出中醫(yī)理論的指導(dǎo)作用，充分應(yīng)用現(xiàn)代科技成果，圍繞產(chǎn)品質(zhì)量概貌，建立能夠從整體上有效反應(yīng)中藥安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定均一等特征的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過整體控制、多成分控制、特征專屬性控制等，充分體現(xiàn)中藥全過程控制的特點。

物質(zhì)基礎(chǔ)決定藥物的安全性和有效性。根據(jù)目前科技發(fā)展水平，完全闡明中藥物質(zhì)基礎(chǔ)并不現(xiàn)實，也沒有必要。但是，系統(tǒng)的化學(xué)成分及作用機(jī)理研究對于中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定具有重要意義。應(yīng)充分利用文獻(xiàn)資料、現(xiàn)有化學(xué)分析和生物學(xué)研究等多種手段，盡量明確有效成分、毒性成分、特征成分、指標(biāo)成分、大類成分等，同時，研究探討藥材、飲片、中間體和制劑之間的內(nèi)在質(zhì)量傳遞關(guān)系，為制定科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。

原則上，處方中每味藥都應(yīng)建立專屬性的鑒別。薄層鑒別法建議盡量采用特征成分和對照藥材為對照，特別是對于多基原藥材，采用對照藥材作為對照，其質(zhì)控意義更大。顯微鑒別也是非常有價值的專屬性鑒別法，原粉入藥的藥味應(yīng)建立顯微鑒別方法。

處方中含有毒性藥材的，應(yīng)針對可能存在的毒性成分研究建立相應(yīng)的質(zhì)量控制方法，若毒性成分的中毒劑量與致死量十分接近，如川烏、草烏、雪上一枝蒿中的烏頭堿、雄黃中的三氧化二砷等，應(yīng)建立限量檢查，規(guī)定含量限度;若毒性成分同時也是活性成分，如馬錢子中的士的寧、麻黃中的麻黃堿和偽麻黃堿等，應(yīng)建立含量測定項，并嚴(yán)格規(guī)定含量范圍，以確保制劑的安全。對現(xiàn)代研究證明具有毒性的成分（如馬兜鈴酸），也應(yīng)建立限量檢測，必要時應(yīng)規(guī)定不得檢出。對于重金屬及有害元素、農(nóng)殘、真菌毒素、有機(jī)溶媒殘留等外源污染物應(yīng)加強(qiáng)檢測，其殘留量直接關(guān)系到中藥的安全勝，不宜根據(jù)實測值規(guī)定限量，建議執(zhí)行國際通行標(biāo)準(zhǔn)，不符合要求的應(yīng)查找原因并加以改正。

定量控制指標(biāo)的選擇應(yīng)具有代表性和全面性。定量控制指標(biāo)的選擇應(yīng)重點考慮與功效相關(guān)的主要藥味以及與臨床功能主治相關(guān)的活性成分，活性成分不清楚的應(yīng)選擇有代表性的特征成分。同時應(yīng)關(guān)注以下問題：（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的定量質(zhì)控項目應(yīng)能夠反映大部分藥味的提取、純化等工藝情況。對于由多條工藝路線組成的生產(chǎn)工藝，每一條工藝路線至少應(yīng)建立一個含量測定項。（2）揮發(fā)性成分、熱敏性成分等能夠敏感反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化，應(yīng)重點考察研究，與活性相關(guān)的應(yīng)建立含量測定方法，并規(guī)定含量范圍。（3）對于大類成分（如總黃酮、總皂苷、總生物堿等）含量較高的制劑，應(yīng)考慮建立總類成分的含量測定法。

多成分含量測定和指紋圖譜/特征圖譜是體現(xiàn)中藥多成分和中醫(yī)藥整體觀的有效方法，符合中藥質(zhì)量控制中具有整體、宏觀分析的特點。含有多個明確活性成分，或處方中藥味分別按不同路線加工等情況，均有必要研究建立多個指標(biāo)的含量測定。實現(xiàn)對中藥制劑多數(shù)指標(biāo)成分的控制，一方面有助于提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平，另一方面也可將中藥生產(chǎn)過程中的控制直接在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中得到體現(xiàn)。在現(xiàn)階段中藥有效成分絕大多數(shù)沒有明確的情況下，指紋圖譜/特征圖譜是實現(xiàn)鑒別中藥真實性、評價質(zhì)量一致性和產(chǎn)品穩(wěn)定性的重要工具，對于保證同一產(chǎn)品不同批次間的質(zhì)量均一、保障臨床使用的安全性和均一性具有重要意義。

4重視穩(wěn)定性研究在中藥質(zhì)量控制方面的作用

穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的重要組成部分，貫穿于藥品質(zhì)量研究的全過程，它與工藝研究、質(zhì)量研究等是相輔相成的有機(jī)整體。穩(wěn)定性研究不僅可以為藥品生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、貯藏條件的確定以及有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)，同時也可為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控項目的設(shè)定以及含量限度的制定提供支掙性信息。中藥新藥穩(wěn)定性研究有其特殊性，需要結(jié)合中藥特點，針對藥物的具體情況，合理設(shè)計試驗，全面選擇考察指標(biāo)，客觀分析研究結(jié)果，體現(xiàn)中藥的整體性和系統(tǒng)性。

一般來說，中藥新藥穩(wěn)定性研究應(yīng)以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項目，同時，還應(yīng)根據(jù)具體品種的特點針對性的設(shè)置考察項目，比如，中藥外用制劑中經(jīng)常含有原粉入藥的揮發(fā)性藥味，揮發(fā)性成分在具有自身藥效的基礎(chǔ)上，往往還有促進(jìn)吸收的作用，因此，揮發(fā)性成分的含量變化情況對于評價制備工藝的合理性以及確定貯存和包裝條件具有重要的參考意義，應(yīng)作為重點考察的內(nèi)容之一。

對穩(wěn)定性試驗結(jié)果的分析評估是穩(wěn)定性研究的關(guān)鍵內(nèi)容，不能僅局限于判斷檢查結(jié)果是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，應(yīng)對不同取樣時間點成分的一致性進(jìn)行比較研究，深入探討分析藥品在考察期間的變化趨勢，只有這樣才能夠為藥品生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、貯藏條件的確定以及有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。

5結(jié)語

隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們對中藥制劑質(zhì)量的要求越來越高。中藥質(zhì)量控制研究是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程，制定科學(xué)的中藥質(zhì)量控制方法，需要我們綜合運(yùn)用中醫(yī)藥學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)的理論和技術(shù)，從藥材、飲片、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等多個方面開展系統(tǒng)研究。中藥質(zhì)量控制應(yīng)將中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)有機(jī)結(jié)合，以臨床價值為導(dǎo)向，充分體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”、全過程質(zhì)量控制的特點，逐步建立符合中醫(yī)藥特點的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系。