黃亮 張伶俐 曾力楠 林蕓竹 張川 陳敏 劉丹

摘 要 目的：構(gòu)建醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理體系，規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥行為，提升合理用藥水平。方法：建立我院基于循證研究的超說明書用藥管理制度，并開展臨床實踐，以超說明書用藥的備案條數(shù)、審批通過率等指標(biāo)評價所建管理體系的運行效果。結(jié)果：自2011年起，我院逐步建立并完善了超說明書用藥管理制度，建立了多學(xué)科團(tuán)隊參與、以藥品臨床證據(jù)質(zhì)量分級為基礎(chǔ)的院內(nèi)超說明書用藥的備案與審批模式。至2016年底，共提交超說明書備案252條，其中兒科159條（占59.77%）、婦產(chǎn)科93條（占34.96%）；在提交的超說明書備案藥品中，有181個通過審批，通過率為64.29%；專項處方點評提示住院醫(yī)囑中超說明書用藥醫(yī)囑呈下降趨勢，已備案的超說明書用藥醫(yī)囑比率從2013年的17.33%提升到2016年的84.00%。結(jié)論：構(gòu)建的醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理體系能有效促進(jìn)臨床對超說明書用藥的認(rèn)識，規(guī)范超說明書用藥行為。

關(guān)鍵詞 醫(yī)療機(jī)構(gòu)；藥事管理；超說明書用藥；備案管理；證據(jù)質(zhì)量

Practice and Exploration of the Construction of Management System for Off-label Drug Use in Our Hospital

HUANG Liang1，2，ZHANG Lingli1，2，ZENG Linan1，2，LIN Yunzhu1，2，ZHANG Chuan1，2，CHEN Min1，2，LIU Dan1，2 （1.Dept. of Pharmacy/Evidence-Based Pharmacy Center， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China；2.Key Lab of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children （Sichuan University）， Ministry of Education， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish the management system for off-label drug use in a medical institutions， and to standardize the behaviors of off-label drug use and improve the rational drug use. METHODS： Based on evidence-based researches for off-label drug use， management system of off-label drug use was established in our hospital， and off-label drug use management was carried out. The effects of management system were evaluated with the number of records for off-label drug use and pass rate of approval as indexes. RESULTS： Since the year of 2011， the management system for off-label drug use had gradually established and improved in our hospital； the mode of registration and approval for off-label drug use was established by based on a multi-disciplinary team management and quality classification for clinical evidence. Up to 2016， a total of 252 records for off-label use were submitted， among which 159 （accounting for 59.77%） were for pediatrics and 93 （accounting for 34.96%） were for gynecology and obstetrics. Among the submitted records， 181 had passed the examination and approval， and the pass rate was 64.29%. Special prescription comments indicated that the numbers of off-label use medical orders in inpatient medical orders showed a downward trend， and the proportion of recorded medical orders of off-label use had increased from 17.33% in 2013 to 84.00% in 2016. CONCLUSIONS： The management system for off-label drug use in medical institutions can effectively improve the clinical understanding of off-label drug use， standardize the behavior of off-label drug use.

KEYWORDS Medical institutions； Pharmaceutical administration； Off-label drug use； Record management； Evidence quality

超說明書用藥是我國醫(yī)院藥事管理的焦點和難點問題，近年來隨著醫(yī)療行業(yè)風(fēng)險防范意識的提升和相關(guān)領(lǐng)域研究證據(jù)的不斷增加，國家衛(wèi)生主管部門、藥學(xué)行業(yè)協(xié)會及醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理人員對超說明書用藥管理的必要性已形成共識，但對醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理體系的構(gòu)建仍處于探索之中。2007年，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（以下簡稱我院）循證藥學(xué)團(tuán)隊基于醫(yī)院管理需求，開始對超說明書用藥證據(jù)現(xiàn)狀和應(yīng)對策略進(jìn)行了系列探索性循證研究[1-6]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）全球兒科超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在。三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)生率高于初級醫(yī)療機(jī)構(gòu)，新生兒、嬰兒高于其他年齡組兒童；住院兒童發(fā)生率高于門診；最常見的超說明書用藥情況為超適用人群（年齡）用藥。此結(jié)果提示應(yīng)開展我國兒童超說明書用藥多中心研究，為政策制訂提供基線證據(jù)[1-2]。（2）樣本醫(yī)院兒科超說明書用藥現(xiàn)象普遍存在，如2010年兒科門診處方超說明書用藥發(fā)生率40.88%，兒科住院醫(yī)囑中超說明書用藥發(fā)生率78.96%，與全球趨勢吻合，提示我國藥品說明書中兒童用藥信息嚴(yán)重缺乏，兒科執(zhí)業(yè)風(fēng)險高，急需國家制訂相關(guān)法律法規(guī)或指南以規(guī)范超說明書用藥行為。（3）全球已有多國針對超說明書用藥出臺相關(guān)法律法規(guī)和行業(yè)規(guī)范指南，其中7個國家有相關(guān)立法，允許合理的超說明書用藥，10個國家的政府部門或?qū)W術(shù)組織發(fā)布了相關(guān)指南或（和）建議[6]，這些規(guī)范主要涉及：1）獲取超說明書用藥相關(guān)信息與證據(jù)支持；2）患者知情同意；3）經(jīng)倫理委員會或（和）藥事管理委員會批準(zhǔn)；4）記錄原因及療效；5）監(jiān)測不良反應(yīng)[6]。

基于上述超說明書用藥系列研究結(jié)果，我院深入探索和實踐超說明書用藥制度管理，取得了一定成效，本文將以我院的實踐為例，闡述醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理制度和管理措施的建立，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理提供參考。

1 制度的制訂流程

臨床藥物治療是涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)多部門、多學(xué)科的決策和處理過程，超說明書用藥作為臨床藥物治療問題，在管理制度的制訂過程中必然要充分體現(xiàn)多部門參與、多學(xué)科合作。

2011年，我院在醫(yī)院藥物治療學(xué)與藥事管理委員會（以下簡稱DTC）的部署下，首先由藥學(xué)部和醫(yī)務(wù)部初擬超說明書用藥管理制度草案，該草案交DTC并組織醫(yī)院管理部門、醫(yī)務(wù)部、臨床科室、藥學(xué)部、護(hù)理部、感染管理等相關(guān)專家多次討論反復(fù)修訂，最終由DTC將修訂稿提交醫(yī)學(xué)倫理委員會審議通過，并由DTC發(fā)文通知醫(yī)務(wù)部、臨床科室和藥學(xué)部遵照執(zhí)行。從我院制度草案擬定到最終由DTC主任委員簽署同意到頒布施行，歷經(jīng)了一年多時間。

2 主要的管理制度

超說明書用藥管理制度作為醫(yī)院藥事管理制度之一，應(yīng)遵照醫(yī)院藥事管理制度的一般范例，包括目的、使用范圍、人員職責(zé)、制度正文及附錄表格，并將超說明書用藥的基本原則體現(xiàn)在制度中，包括：1）從患者治療需要出發(fā)，非研究性應(yīng)用；2）循證醫(yī)學(xué)依據(jù)；3）DTC和倫理委員會討論同意；4）規(guī)范審批使用、流程；5）患者知情同意。

我院現(xiàn)行超說明書用藥管理制度包括以下4方面主要內(nèi)容：1）超說明書用藥的定義；2）超說明書用藥的備案、收集與審批；3）超說明書用藥的臨床應(yīng)用與知情同意；4）合理性監(jiān)控與持續(xù)改進(jìn)。

2.1 超說明書用藥的定義

明確“超說明書用藥”的概念是整個制度順利施行的前提，我院參考美國醫(yī)院藥師協(xié)會[7]和美國國立圖書館中“off label use”MeSH詞定義[8]，即：藥品用于某一疾病或健康狀況時，其使用超出藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)范圍的處方或用藥行為，在我國即為超出該藥品經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的現(xiàn)行藥品說明書的內(nèi)容范圍。

2.2 超說明書用藥的備案、收集與審批

2.2.1 超說明書用藥的備案流程 超說明書備案應(yīng)基于臨床治療需要，由臨床科室提出，有循證證據(jù)支持，并經(jīng)過DTC和倫理委員會審批。

我院超說明書備案流程如下：①DTC、醫(yī)務(wù)部通知臨床科室，收集超說明書用藥；②臨床科室填報《超說明書用藥備案申報表》，提交備案；③藥學(xué)部每年匯總申請表，臨床藥師審核證據(jù)，并提出備案建議；④DTC組織臨床、醫(yī)務(wù)、院感、護(hù)理等多學(xué)科專家審批；⑤DTC通過的備案提交倫理委員會審批；⑥D(zhuǎn)TC辦公室存檔備查，納入醫(yī)院處方集，并通知臨床和藥學(xué)部等相關(guān)部門參照執(zhí)行。

2.2.2 超說明書用藥證據(jù)的分級與推薦 為確保超說明書用藥是基于當(dāng)前最佳的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并為了規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)在相關(guān)證據(jù)質(zhì)量評價及作出推薦意見時有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)質(zhì)量評價和分級方法，建立超說明書證據(jù)分級與推薦標(biāo)準(zhǔn)。

參考GRADE（The Grading of Recommendation Assessment，Development and Evaluation）方法[9]，我院結(jié)合最新的《處方管理辦法》《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》等藥事管理法規(guī)要求及臨床證據(jù)來源特點，制訂了《超說明書用藥證據(jù)類型、質(zhì)量分級、推薦意見及管理方法表》，并提交DTC通過，用于超說明書用藥證據(jù)的審核和推薦意見的判定。一般情況下，有高質(zhì)量證據(jù)支持藥品的超說明書用藥，同意備案；證據(jù)為低質(zhì)量證據(jù)的超說明書用藥，經(jīng)討論后，部分可通過備案；無證據(jù)的超說明書用藥，不同意備案。已有說明書內(nèi)的用法或已有相似超說明書用藥備案可替代時，原則上不再批準(zhǔn)為超說明書備案。我院超說明書用藥證據(jù)類型、質(zhì)量分級、推薦意見及管理方法見表1。

2.3 超說明書用藥的臨床應(yīng)用與知情同意

臨床醫(yī)師是超說明書用藥的最終實踐者和責(zé)任人，為合理降低其執(zhí)業(yè)風(fēng)險，同時保障患者得到最佳治療并知曉相關(guān)風(fēng)險的權(quán)益，在超說明書用藥管理中必須對臨床應(yīng)用和知情同意進(jìn)行規(guī)范。

我院制訂的超說明書用藥管理制度規(guī)定：臨床醫(yī)師使用經(jīng)DTC批準(zhǔn)的超說明書用藥，無需向DTC再次提出申請，但應(yīng)向患者進(jìn)行知情同意，告知患者為什么要超說明書用藥以及治療方案、預(yù)后及相關(guān)風(fēng)險。住院患者須簽署書面知情同意書，并與患者病歷一同歸檔保存。知情同意書模板經(jīng)倫理委員會審批，并嵌入醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），方便臨床使用。

超說明書用藥的責(zé)任人為處方醫(yī)師，處方醫(yī)師應(yīng)在考慮超說明書用藥時熟悉相關(guān)證據(jù)，必要時與上級醫(yī)師或臨床藥師商討。

另外，我院的超說明書用藥管理制度還規(guī)定：因患者病情需要，需臨時使用未經(jīng)審批的超說明書用藥時，主治醫(yī)師須請臨床藥師及上級醫(yī)師會診，臨床藥師及上級醫(yī)師評估后提出會診意見，由主治醫(yī)師最終決定，并與患者簽署知情同意書。超說明書用藥相應(yīng)責(zé)任由主治醫(yī)師承擔(dān)。臨時使用未經(jīng)審批的超說明書用藥，僅限于住院患者。

2.4 合理性監(jiān)控與持續(xù)改進(jìn)

我院將超說明書用藥合理性的監(jiān)控納入處方點評和醫(yī)療質(zhì)控中，每季度由處方點評小組隨機(jī)抽取100張門診處方和30份住院病歷，評價內(nèi)容：①超說明書用藥及其備案情況；②超說明書用藥醫(yī)囑是否按規(guī)定簽署知情同意書。點評結(jié)果經(jīng)處方點評咨詢專家組審查后，再將點評結(jié)果和績效考核結(jié)果報DTC和醫(yī)療質(zhì)量管理委員在院內(nèi)進(jìn)行通報。醫(yī)務(wù)部依據(jù)績效考核結(jié)果落實獎懲，在將處方點評結(jié)果納入相關(guān)科室及其工作人員的年度考核，并責(zé)成相關(guān)部門和科室完善相應(yīng)的超說明書用藥備案并規(guī)范用藥管理。

3 執(zhí)行和效果評價

3.1 超說明書備案收集情況

我院從2012年制度執(zhí)行起，至2016年底共收到臨床科室提交的252條超說明書用藥備案，覆蓋所有臨床科室，其中兒科159條（占59.77%），婦產(chǎn)科93條（占34.96%），其他科室（麻醉、影像）14條（占5.26%）。兒科備案數(shù)量前三位的科室為新生兒科（54條，33.96%）、兒童血液腫瘤科（47條，29.56%）、兒童感染科（18條，11.32%）；婦產(chǎn)科備案數(shù)量前三位的科室為生殖內(nèi)分泌科（30條，32.26%）、婦科腫瘤化療（18條，19.35%）及輔助生殖醫(yī)學(xué)科（11條，11.83%）。我院2012-2016年超說明書用藥備案及審批情況見表2。

3.2 超說明書備案審批情況

至2016年底，我院審批通過的超說明書備案藥品品種181個，占備案總數(shù)的64.29%；按世界衛(wèi)生組織藥品解剖-治療-化學(xué)分類系統(tǒng)（ATC）分類，各類藥品分布情況見表3。

3.3 超說明書使用情況

從2013年至2016年，我院各季度30份抽樣病歷中的超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)和已備案超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)見圖1所示。

由圖1可見，從我院已開展的12期超說明書用藥處方點評結(jié)果看，我院住院醫(yī)囑中超說明書用藥備案率從2013年的17.33%提升到2016年的84.00%。另外，從2015年4季度開始點評知情同意書使用情況，至2016年4季度，我院住院超說明書用藥醫(yī)囑中知情同意書使用率為5.41%。

4 討論

4.1 結(jié)合藥事管理需求制訂超說明書用藥管理制度

超說明書用藥是臨床藥物治療中普遍存在的現(xiàn)象[10]，合理的超說明書用藥符合《赫爾辛基宣言》的倫理要求[11]。2010年廣東省藥學(xué)會發(fā)布了我國首個《藥品未注冊用法專家共識》，提出了超說明書用藥的5點原則[12]。2011年《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)實施細(xì)則》對超說明書用藥管理提出了要求：①有超說明書管理的規(guī)定與程序；②有對臨床超說明書用藥的監(jiān)控措施和記錄；③有改進(jìn)措施落實情況，有追蹤評價及持續(xù)改進(jìn)的成效。我院從等級評審要求出發(fā)，基于前期系列研究結(jié)果，結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)規(guī)范和要求[6-7，13-15]，將超說明書用藥管理納入我院藥事管理制度中，確定了管理流程，制訂了管理制度，并在執(zhí)行過程中對我院超說明書用藥情況進(jìn)行追蹤和持續(xù)改進(jìn)，取得了初步成效。

4.2 循證方法在超說明書用藥管理中的應(yīng)用

目前對于超說明書用藥的證據(jù)質(zhì)量和推薦意見分級尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我院目前采用的分級方案（見表1）是在管理實踐中不斷完善并參考有關(guān)行業(yè)協(xié)會共識[9，12-13]的基礎(chǔ)上形成的。該分級方案的特點為：對于具有高質(zhì)量證據(jù)的備案進(jìn)行強(qiáng)推薦，保證其臨床應(yīng)用；將國內(nèi)外專著、非高質(zhì)量臨床研究，專家共識等類別的備案作為低質(zhì)量證據(jù)，弱推薦，由DTC組織的多學(xué)科團(tuán)隊評估其臨床獲益與風(fēng)險后決定是否臨床應(yīng)用。備案用法的證據(jù)來源于臨床的主動上報以及臨床藥師的再次審核，確保了證據(jù)來源的準(zhǔn)確性。

4.3 超說明書用藥管理促進(jìn)臨床用藥水平的提高

超說明書用藥管理工作提高了臨床科室對超說明書用藥問題的重視程度，并規(guī)范了臨床用藥行為。至2016年，超說明書用藥在我院全部臨床科室均有備案，以兒科為主，占59.77%；婦產(chǎn)科次之，占34.96%；在麻醉和影像等輔助臨床科室中也有備案，占5.26%。我院超說明書用藥基線調(diào)查顯示[4]，兒科超說明書發(fā)生率前2位的科室分別是血液兒科（88.27%）和新生兒科（79.12%），而兒科超說明書用藥備案數(shù)量的科室分布也以新生兒科（33.96%）、血液腫瘤科（29.56%）為最高；同時在基線調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)超說明書用藥率最高的3類藥物為S（100%）、G（100%）、D（94.25%），而備案最多的類別為L（20.44%）、J（16.02%）、N（10.50%），這3類是基線研究中超說明書用藥醫(yī)囑構(gòu)成比例較高的，提示臨床科室進(jìn)行備案時更應(yīng)關(guān)注臨床常用的超說明書用藥。而超說明書用藥調(diào)查結(jié)果表明其中主要以超人群（53.02%）和超適應(yīng)證（40.95%）用藥為主。

至2016年底，我院已經(jīng)審批通過的備案藥品品種共181個，占同期全院藥品品種總數(shù)（624個）的29.00%。從處方點評結(jié)果看，至2016年底，住院患者超說明書用藥醫(yī)囑中有84%是已經(jīng)過DTC審批同意的，這一比例在2013年僅17.33%，這表明經(jīng)過5年的超說明書用藥管理工作，我院已將絕大多數(shù)臨床超說明用藥納入到藥事管理體系中進(jìn)行規(guī)范管理，同時處方點評也使得我院藥師能夠?qū)l(fā)現(xiàn)的未備案的用法向臨床科室反饋，促使其進(jìn)行備案，備案工作本身就是對用藥合理性進(jìn)行梳理的過程。比如蒲地蘭消炎口液等中成藥的超說明書備案，即是通過這種方式得以完成的。

4.4 持續(xù)改進(jìn)

目前我院實行的醫(yī)院層面的超說明書用藥管理仍存在一些局限和問題：①我國現(xiàn)有超說明書用藥管理處于醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理層面，主要是對臨床合理用藥的規(guī)范，仍缺乏國家政策法律層面的保護(hù)和支持，臨床超說明書用藥面臨較大風(fēng)險；②在中成藥超說明書管理中，缺乏高質(zhì)量證據(jù)時如何決策，目前尚無明確的依據(jù)；③超說明書用藥可能存在更高的不良事件風(fēng)險，如何開展超說明書用藥安全性的后效評價仍不明確；④知情同意書使用率低，如何提高規(guī)范超說明書用藥知情同意書的管理水平？這些問題也將成為我院對超說明書用藥管理的進(jìn)一步研究和持續(xù)改進(jìn)的重點。

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（收稿日期：2018-07-11 修回日期：2018-11-07）

（編輯：劉 萍）