李育 朱青 郭瑤 郭瑞 趙鳳鳴 李偉 卞慧敏

中圖分類號(hào) R54；R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）01-0015-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.01.04

摘 要 目的：探討川芎嗪結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物L(fēng)iguzinediol對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的慢性心力衰竭（CHF）模型大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響。方法：取SD大鼠腹腔注射2 mg/kg阿霉素復(fù)制CHF模型，將造模成功的大鼠采用隨機(jī)數(shù)字表法分為生理鹽水組、陽(yáng)性對(duì)照組（去乙酰毛花苷注射液，0.022 5 mg/kg）和Liguzinediol低、中、高劑量組（5、10、20 mg/kg），每組8只，另取8只正常大鼠作為空白對(duì)照組（生理鹽水）。各組大鼠單次靜脈注射相應(yīng)藥物后，通過多道生理記錄儀左心室插管記錄左心室收縮內(nèi)壓（LVSP）、左心室最大壓力上升/下降速度（±dp/dtmax）、收縮壓（SP）、舒張壓（DP）、心率（HR）等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，記錄時(shí)間分別為給藥后1、5、10、20、40、60、90、120 min。結(jié)果：與空白對(duì)照組比較，生理鹽水組大鼠的LVSP、+dp/dtmax、│-dp/dtmax│、SP、HR和給藥后120 min的DP均明顯降低（P<0.05）。與生理鹽水組比較，Liguzinediol低劑量組大鼠給藥后5～60 min的LVSP、40～90 min的+dp/dtmax、10～40 min的SP均明顯升高（P<0.05或P<0.01）；Liguzinediol中劑量組大鼠給藥后5～90 min的LVSP、10～60 min的SP、10～60 min（20 min除外）的DP均明顯升高（P<0.05或P<0.01）；Liguzinediol高劑量組大鼠給藥后1～120 min的LVSP、5～90 min的+dp/dtmax、5～60 min的│-dp/dtmax│和SP、40～60 min的DP均明顯升高（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：?jiǎn)未戊o脈注射Liguzinediol能顯著增強(qiáng)CHF模型大鼠的心肌收縮功能，進(jìn)而控制或緩解其CHF。

關(guān)鍵詞 Liguzinediol；阿霉素；慢性心力衰竭；大鼠；血流動(dòng)力學(xué)

Effects of Ligustrazine Structural Modification Product Liguzinediol on Hemodynamics of Chronic Heart Failure Model Rats Induced by Adriamycin

LI Yu1，ZHU Qing2，3，GUO Yao2，3，GUO Rui1，ZHAO Fengming1，LI Wei2，3，BIAN Huimin2，3（1.School of Medicine and Life Science， Nanjing University of TCM， Nanjing 210023， China；2.School of Pharmacy， Nanjing University of TCM， Nanjing 210023， China；3.Jiangsu Key Lab for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica， Nanjing 210023， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of ligustrazine structural modification product Liguzinediol on hemodynamics in chronic heart failure （CHF） model rats induced by adriamycin. METHODS： SD rats were given intraperitoneal injection of adriamycin （2 mg/kg） to induce CHF model. Model rats were randomly divided into normal saline group， positive control group （Deacetyl tricyanidin injection， 0.022 5 mg/kg） and Liguzinediol low-dose， medium-dose and high-dose groups （5， 10， 20 mg/kg）， with 8 rats in each group. Other 8 normal rats were selected as blank control group （normal saline）. Each group was given relevant medicine intravenously. The left ventricular systolic pressure （LVSP）， maximal rate of rise or drop of left ventricular （±dp/dtmax）， systolic pressure （SP）， diastolic pressure （DP）， heart rate （HR） and other hemodynamic indexes were recorded by multichannel physiological recorder at 1， 5， 10， 20， 40， 60， 90， 120 min after medication. RESULTS： Compared with blank control group， LVSP， +dp/dtmax， │-dp/dtmax│， SP， HR and DP at 120 min after medication of normal saline group were decreased significantly （P<0.05）. Compared with normal saline group， LVSP at 5-60 min after medication， +dp/dtmax at 40-90 min after medication， SP at 10-40 min after medication were increased significantly in Liguzinediol low-dose group （P<0.05 or P<0.01）. LVSP at 5-90 min after medication， SP at 10-60 min after medication， DP at 10-60 min （except for 20 min） after medication were increased significantly in Liguzinediol medium-dose group （P<0.05 or P<0.01）. LVSP at 1-120 min after medication， +dp/dtmax at 5-90 min after medication， │-dp/dtmax│， and SP at 5-60 min after medication， DP at 40-60 min after medication were increased significantly in Liguzinediol high-dose group （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： Single intravenous injection of Liguzinediol can significantly enhance ventricular systolic function of CHF model rats so as to control or relieve CHF.

KEYWORDS Liguzinediol； Adriamycin； Chronic heart failure； Rat； Hemodynamics

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）為各類心臟疾病發(fā)展到嚴(yán)重階段所產(chǎn)生的一種綜合征，具有較高的發(fā)病率和病死率[1]。心力衰竭患者存在著血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，監(jiān)測(cè)心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)變化能更客觀、更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)患者的心功能指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)心功能的異常，具有非常重要的臨床意義。Liguzinediol是一種川芎嗪結(jié)構(gòu)修飾后產(chǎn)物，其化學(xué)名為2，5-二羥甲基-3，6-二甲基吡嗪[2]。前期研究發(fā)現(xiàn)，Liguzinediol能提高正常大鼠的心功能，如左心室收縮壓（Left ventricular systolic pressure，LVSP）、左心室最大壓力上升速度（Maximal rate of rise of left ventricular，+dp/dtmax）等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[3]，具有較強(qiáng)的正性肌力作用，且水溶性好、生物利用度高、毒性小[4-5]。為了進(jìn)一步探討Liguzinediol對(duì)CHF模型大鼠心功能的影響，本實(shí)驗(yàn)采用腹腔注射阿霉素復(fù)制CHF大鼠模型[6]，觀察了單次靜脈注射Liguzinediol對(duì)CHF模型大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響。Liguzinediol的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

1 材料

1.1 儀器

ATY124電子天平（北京塞多利斯天平有限公司）；RM6240系列多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)和HSS-1（B）恒溫浴槽（成都儀器廠）；WZS-50F6微量注射泵（浙江浙大醫(yī)學(xué)儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸阿霉素（北京華奉聯(lián)博科技有限公司，批號(hào)：HF090103；純度≥99.0%）；Liguzinediol（南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院李偉教授提供，批號(hào)：200903，純度：≥99.0%）；去乙酰毛花苷注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：090801，規(guī)格：0.4 mg ∶ 2 mL）；肝素注射液（上海如吉生物科技發(fā)展有限公司，批號(hào)：090112，規(guī)格：1.25萬(wàn) u/支）；水合氯醛（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：20080329）；氯化鈉（南京化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)：09052420449）。

1.3 動(dòng)物

健康SD大鼠，♂，SPF級(jí)，體質(zhì)量（250±20） g，購(gòu)自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)合格證號(hào)：SCXK（滬）2007-0005，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（蘇）2007-0030。飼養(yǎng)條件：實(shí)驗(yàn)室溫度（22±2） ℃，相對(duì)濕度50%～60%，備有中央空調(diào)和空氣過濾機(jī)械設(shè)備，動(dòng)物籠具、墊料、飲水等均經(jīng)高壓蒸汽消毒，每籠4只大鼠，飼以SPF級(jí)專用顆粒飼料，自由飲水。本實(shí)驗(yàn)采用的方法由南京中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 方法

2.1 造模與分組

將大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組和模型組，模型組大鼠腹腔注射阿霉素（2 mg/kg），空白對(duì)照組大鼠腹腔注射等體積的生理鹽水，每周1次，連續(xù)注射4周[6]后，腹腔注射10%水合氯醛麻醉大鼠（0.36 g/kg）。利用RM6240系列多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)檢測(cè)大鼠LVSP、+dp/dtmax、左室最大壓力下降速度（-dp/dtmax）、收縮壓（Systolic blood pressure，SP）、舒張壓（Diastolic pressure，DP）、心率（Heart rate，HR）等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化。CHF造模成功判定標(biāo)準(zhǔn)：①LVSP≥40%，±dp/dtmax下降≥40%；②±dp/dtmax下降<40%，則需DP下降≥40%，脈壓差（SP/DP）≥40%，符合①或②條件者，且20 min內(nèi)各參數(shù)穩(wěn)定為造模成功。將造模成功的大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為生理鹽水組、陽(yáng)性對(duì)照組（去乙酰毛花苷注射液，0.022 5 mg/kg）和Liguzinediol低、中、高劑量組（5、10、20 mg/kg），每組8只，造模成功后立即靜脈注射相應(yīng)藥物。去乙酰毛花苷注射液與Liguzinediol的給藥劑量根據(jù)前期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2.2 給藥方法與血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

將給藥后大鼠仰臥固定于恒溫手術(shù)臺(tái)上，利用RM6240系列多道生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)檢測(cè)大鼠血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的變化。將大鼠四肢皮下插入心電圖針形電極，輸入多導(dǎo)儀測(cè)Ⅱ?qū)?lián)心電圖（Electrocardiogram，ECG）。待大鼠心電穩(wěn)定后，在胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)找到右頸總動(dòng)脈并將其分離，頭端結(jié)扎進(jìn)行左心室插管，經(jīng)壓力換能器與多導(dǎo)生理記錄儀相連測(cè)量LVSP、±dp/dtmax、SP、DP、HR等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；分離右側(cè)股動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈插管，經(jīng)壓力換能器與多道生理記錄儀相連用于記錄股動(dòng)脈血壓變化，同時(shí)分離右側(cè)股靜脈進(jìn)行靜脈插管用于靜脈給藥，肝素抗凝。觀察各組大鼠單次靜脈注射相應(yīng)藥物后不同時(shí)間點(diǎn)（1、5、10、20、40、60、90、120 min）血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化，并全程記錄120 min數(shù)據(jù)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)的處理結(jié)果以x±SEM表示，對(duì)多組數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析（One-way ANOVA），兩兩比較采用q檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 Liguzinediol對(duì)大鼠心功能的影響

結(jié)果顯示，阿霉素能明顯降低大鼠的LVSP。單次靜脈注射去乙酰毛花苷注射液和低、中、高劑量Liguzinediol均能抑制阿霉素所致的LVSP降低。且各組大鼠均未見心律失常的副反應(yīng)發(fā)生。各組大鼠LVSP的監(jiān)測(cè)圖見圖2，心電圖見圖3。

3.2 Liguzinediol對(duì)模型大鼠不同時(shí)間LVSP的影響

與空白對(duì)照組比較，生理鹽水組大鼠LVSP明顯降低 （P<0.01）。Liguzinediol 低、中劑量組大鼠給藥后5 min LVSP明顯高于生理鹽水組（P<0.05），給藥后20 min均達(dá)峰值，低劑量作用可維持至給藥后60 min，中劑量作用可維持至給藥后90 min。Liguzinediol 高劑量組大鼠給藥后1 min LVSP明顯高于生理鹽水組（P<0.01），給藥后40 min達(dá)峰值，其升高LVSP的作用可維持至給藥120 min。Liguzinediol 高劑量組大鼠給藥后1、5、10、60、90 min的LVSP均明顯高于Liguzinediol 低劑量組（P<0.05）。陽(yáng)性對(duì)照組大鼠給藥后1 min LVSP明顯高于生理鹽水組（P<0.01），給藥后20 min略有下降，此后作用又增強(qiáng)，并維持至給藥后120 min。各組大鼠LVSP的變化情況見表1。

3.3 Liguzinediol對(duì)模型大鼠不同時(shí)間+dp/dtmax的影響

與空白對(duì)照組比較，生理鹽水組大鼠+dp/dtmax明顯降低（P<0.01）。Liguzinediol低劑量組大鼠給藥后40 min +dp/dtmax明顯高于生理鹽水組（P<0.05），作用可維持至給藥后90 min。Liguzinediol 高劑量組大鼠給藥后5 min +dp/dtmax明顯高于生理鹽水組（P<0.05），給藥后60 min達(dá)峰值，作用可維持至給藥后90 min。陽(yáng)性對(duì)照組大鼠給藥后5 min +dp/dtmax明顯高于生理鹽水組（P<0.05），給藥后10 min達(dá)峰值，然后迅速降低，給藥后60 min時(shí)dp/dtmax又明顯高于生理鹽水組（P<0.05），作用維持至給藥后120 min。各組大鼠+dp/dtmax變化情況見表2。

3.4 Liguzinediol對(duì)模型大鼠不同時(shí)間-dp/dtmax的影響

與空白對(duì)照組比較，生理鹽水組大鼠│-dp/dtmax│明顯降低（P<0.01）。Liguzinediol高劑量組大鼠給藥后5 min│-dp/dtmax│明顯高于生理鹽水組（P<0.05），作用可維持至給藥后60 min。陽(yáng)性對(duì)照組大鼠只在給藥后10 min和90 min│-dp/dtmax│明顯高于生理鹽水組（P<0.01）。各組大鼠-dp/dtmax變化情況見表3。

3.5 Liguzinediol對(duì)模型大鼠不同時(shí)間SP的影響

與空白對(duì)照組比較，生理鹽水組大鼠SP明顯降低（P<0.01）。Liguzinediol低、中劑量組大鼠給藥后10 min SP明顯高于生理鹽水組（P<0.01），低劑量作用可維持至給藥后40 min，中劑量作用可維持至給藥后60 min。Liguzinediol 高劑量組大鼠給藥后5 min SP明顯高于生理鹽水組（P<0.05），作用可維持至給藥后60 min。Liguzinediol高劑量組大鼠給藥后1～20 min SP明顯高于陽(yáng)性對(duì)照組（P<0.05），另外不同劑量的Liguzinediol均可升高模型大鼠SP，但隨測(cè)定時(shí)間的延長(zhǎng)而SP呈逐漸下降的趨勢(shì)。陽(yáng)性對(duì)照組大鼠僅給藥后90 min SP明顯高于生理鹽水組（P<0.05）。各組大鼠SP的變化情況見表4。

3.6 Liguzinediol對(duì)模型大鼠不同時(shí)間DP的影響

與空白對(duì)照組比較，生理鹽水組大鼠給藥后120 min的DP明顯降低（P<0.05）。Liguzinediol中劑量組大鼠給藥后10、40、60 min的DP明顯高于生理鹽水組（P<0.05或P<0.01）。Liguzinediol高劑量組大鼠給藥后40～60 min DP明顯高于生理鹽水組（P<0.05）。與生理鹽水組比較，Liguzinediol低劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組大鼠DP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組大鼠DP變化情況見表5。

3.7 Liguzinediol對(duì)模型大鼠不同時(shí)間HR的影響

與空白對(duì)照組比較，生理鹽水組大鼠HR明顯降低（P<0.05）。Liguzinediol低劑量組大鼠給藥后5 min HR明顯高于生理鹽水組（P<0.05），作用可維持至給藥后60 min。Liguzinediol中劑量組大鼠給藥后40 min HR明顯高于生理鹽水組（P<0.05），作用可維持至給藥后120 min。Liguzinediol高劑量組大鼠給藥后1 min HR明顯高于生理鹽水組（P<0.05），作用可維持至給藥后60 min。陽(yáng)性對(duì)照組大鼠只在給藥后40 min HR明顯高于生理鹽水組（P<0.05）。各組大鼠HR變化情況見表6。

4 討論

阿霉素所致慢性心功能不全模型是評(píng)價(jià)藥物強(qiáng)心作用最常選用的動(dòng)物模型之一。其作為一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥，有明顯的心臟毒性，用藥后常出現(xiàn)的副作用之一是充血性心力衰竭[7-9]。小鼠連續(xù)注射阿霉素5 d，會(huì)導(dǎo)致其心室收縮能力的嚴(yán)重減退，引發(fā)心力衰竭[10]。阿霉素引起左心室功能不斷惡化是因其毒性損傷了心肌細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞反復(fù)丟失和（或）剩余的心肌細(xì)胞收縮功能逐漸退化的結(jié)果[11]。因此筆者根據(jù)文獻(xiàn)[6]的方法略加改進(jìn)，以阿霉素復(fù)制大鼠心力衰竭模型，研究Liguzinediol抗心力衰竭的作用。

在心力衰竭病理進(jìn)程中，血流動(dòng)力學(xué)改變主要包括：泵功能的減退，心輸出量相應(yīng)降低；外周循環(huán)阻力變大及終末器官出現(xiàn)異常；肺循環(huán)和體循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生淤血等特點(diǎn)。心臟泵功能的下降是慢性心功能不全的主要病理生理學(xué)改變之一[12]，而血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化是心臟泵功能最主要的表現(xiàn)[13-14]。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的直接測(cè)定是評(píng)價(jià)心功能最準(zhǔn)確的方法，也是評(píng)價(jià)其他無(wú)創(chuàng)性心功能檢測(cè)法的基礎(chǔ)[15]。血流動(dòng)力學(xué)直接測(cè)定指標(biāo)主要包括：LVSP、+dp/dtmax、-dp/dtmax、SP、DP和HR等。在這些常用評(píng)價(jià)指標(biāo)中，+dp/dtmax反映心肌收縮性能，心肌收縮性減弱時(shí)，+dp/dtmax數(shù)值減小；LVSP檢測(cè)左心室內(nèi)壓峰值，代表心臟在等容收縮期左心室內(nèi)壓力變化，二者綜合后是判斷心肌收縮性能的重要指標(biāo)；-dp/dtmax是心室舒張參數(shù)，代表等容舒張期室內(nèi)壓下降的最大速率，發(fā)生CHF時(shí)，心肌舒張功能異常，│-dp/dtmax│減小[16]；SP可以用來(lái)反映左心室最大壓力；DP反映動(dòng)脈系統(tǒng)的流速和彈性，取決于舒張期壓力下降的速率和時(shí)程；HR可反映心泵對(duì)容量改變、心功能改變的代償能力。本研究結(jié)果表明，生理鹽水組LVSP、+dp/dtmax、SP和給藥后120 min DP均明顯下降，│-dp/dtmax│明顯減小，與空白對(duì)照組比較有顯著差異；給予Liguzinediol后，各組大鼠LVSP、+dp/dtmax、SP、DP均有不同程度升高，│-dp/dtmax│也明顯變大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），且 Liguzinediol高劑量較低、中劑量起效快，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。故本研究結(jié)果提示，靜脈注射Liguzinediol能改善CHF模型大鼠的心肌收縮功能，可在一定時(shí)間內(nèi)加強(qiáng)心臟的泵血能力。

綜上所述，通過川芎嗪結(jié)構(gòu)修飾物L(fēng)iguzinediol靜脈注射給藥的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Liguzinediol可呈劑量依賴性改善阿霉素致CHF模型大鼠的血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，增強(qiáng)心肌的舒縮功能，進(jìn)而控制或緩解心力衰竭，起到治療或緩解慢性心力衰竭的作用，具有廣闊的開發(fā)前景。本實(shí)驗(yàn)為L(zhǎng)iguzinediol的進(jìn)一步研究與臨床應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2018-07-17 修回日期：2018-11-11）

（編輯：鄒麗娟）