【摘 要】本論文選取氨磺必利為研究對象，優(yōu)化得到其穩(wěn)態(tài)構(gòu)型，計算其紅外吸收光譜、紫外-可見吸收光譜、分子軌道和能級、以及Hirshfeld原子電荷等信息，計算結(jié)果表明氨磺必利的活性位點可歸屬于氨基上的氮原子和亞磺酸根上的氧原子。

【關(guān)鍵詞】氨磺必利；密度泛函理論；精神分裂癥；活性位點

Abstract：In this research，Amisulpride was chosen as the target for optimizing the stable structure，and then calculating the FT-IR，UV-Vis spectrum，frontier molecular orbital and energy，atomic charge，etc.The results indicated that the N atom at amino group and O atom at sulfinic acid group can be attributed as the active sites.

Keywords：Amisulpride；Density functional theory（DFT）；Schizophrenia；Active site

精神分裂癥是一種慢性致殘性疾病，其特征包括感知、思維、情感、行為等多方面異常的障礙，以及精神活動與環(huán)境之間的不協(xié)調(diào)。[1-4]目前已知的精神分裂癥的治療手段包括藥物治療、心理治療和社會支持，療效各異，以抗精神病藥物治療為主。[5-7]以往對于精神分裂癥的治療的首要重點，通常為陽性癥狀，如幻覺、妄想、言行紊亂。然而，陰性癥狀，如社交減少、情感平淡甚至淡漠、言語減少、愉快感缺失、意志減退，因其嚴重程度可以預(yù)測相關(guān)功能的恢復(fù)，目前更多地被視為治療的重要目標(biāo)。[8-9]氨磺必利是一個苯甲酰胺衍生物，做為一種非典型抗精神病藥物，其治療精神分裂癥的確切機制可能與多巴胺D2和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體的拮抗作用有關(guān)。[10-12]由于實驗研究難以揭示藥物藥理作用的詳細信息，而量子化學(xué)方法可以在分子層面預(yù)測藥物與受體的結(jié)合方式，從而為藥物篩選提供理論依據(jù)[13]。

本論文借助密度泛函理論和時間分辨密度泛函理論，優(yōu)化得到了氨磺必利的穩(wěn)態(tài)構(gòu)型，并進一步計算其紅外吸收光譜，紫外-可見吸收光譜、分子軌道和原子電荷等信息，對其可能的活性位點進行初步研究。

1 實驗部分

本文以氨磺必利為研究對象，運用密度泛函理論和時間分辨密度泛函理論，在B3LYP/6-31G**水平下，選取溶劑極化連續(xù)模型，采用Gaussian 16 A03程序包進行計算。分子軌道由GaussView 6.0繪制，紫外-可見吸收光譜由GaussSum 2.2繪制，Hirshfeld電荷則采用Multiwfn 3.4軟件計算。

2 結(jié)果與討論

2.1.分子穩(wěn)態(tài)構(gòu)型

氨磺必利的穩(wěn)態(tài)分子構(gòu)型分別在四氫呋喃、甲苯和水三種溶劑環(huán)境中進行優(yōu)化計算。計算結(jié)果表明在不同的溶劑環(huán)境優(yōu)化得到的鍵長和二面角數(shù)值彼此接近，誤差不超過1‰，說明溶劑對藥物結(jié)構(gòu)的影響很小，由此可見該藥物分子的構(gòu)型具有良好的溶劑穩(wěn)定性。圖1所示是四氫呋喃條件下的藥物構(gòu)型。

2.2.紅外吸收光譜

分子的紅外吸收光譜源于分子振動和轉(zhuǎn)動，可以真實反映藥物分子的骨架結(jié)構(gòu)信息。如圖 2 所示，氨磺必利藥物分子的紅外峰最顯著的出現(xiàn)在1763 cm-1和1680 cm-1處的尖銳峰，很明顯這應(yīng)該歸屬于兩個羰基C=O雙鍵的伸縮運動吸收峰，3520 cm-1的吸收峰可歸屬于苯環(huán)上的C-H伸縮振動。1407 cm-1處的紅外峰可歸屬于苯環(huán)上的C=C雙鍵的伸縮振動和彎曲振動。1107 cm-1附近的碎蜂是由于-CH2-的搖擺振動，其中亞磺酸根的搖擺振動特征峰最為明顯，主要體現(xiàn)在兩個氧原子上，這是由于較小的空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致的，這些峰與實驗紅外圖譜的數(shù)值基本吻合。

2.3.紫外-可見（UV-Vis）吸收光譜

我們基于幾何優(yōu)化結(jié)構(gòu)合理的構(gòu)型進行氨磺必利的紫外-可見吸收光譜的理論模擬。圖3是氨磺必利的紫外-可見吸收光譜的模擬值。氨磺必利的HOMO-LUMO躍遷位于均位于波長λ = 282 nm處，其振子強度居中，可以觀察到一個明顯的包狀吸收峰，其中HOMO-LUMO躍遷貢獻98%。其最大吸收峰位于λ = 180 nm處，可歸屬為HOMO-3->LUMO+1 貢獻45%，HOMO-2->LUMO+3 貢獻16%，HOMO-1->LUMO+3 貢獻12%。

2.3.分子軌道和原子電荷

氨磺必利的分子軌道如圖4所示。對于氨磺必利，其HOMO和LUMO軌道都是軌道平均分布在氨基和亞磺酸根上，HOMO->LUMO（λ = 280 nm）躍遷其主要來源于氨基和亞磺酸根上的局域激發(fā)躍遷，其躍遷的振子強度中等。210 nm和190 nm處的躍遷的主要貢獻來源于HOMO-2->LUMO+2和HOMO-1->LUMO，其振子強度增加明顯，同樣可歸屬于氨基和亞磺酸根上的局域激發(fā)躍遷。由此我們推測氨基和亞磺酸根部分，尤其是硫和氮原子是藥物的活性中心。另外，采用變形密度分割的Hirshfeld方法[15]計算原子電荷，結(jié)果表明硫原子具有0.12的原子電荷，氮原子具有-0.28的原子電荷，數(shù)值較大，表明其可能成為與底物的結(jié)合位點。

3 結(jié)論

本論文利用密度泛函理論和時間分辨密度泛函理論的方法，優(yōu)化氨磺必利的穩(wěn)態(tài)分子構(gòu)型，計算其紅外吸收光譜，紫外-可見吸收光譜、分子軌道能級以及Hirshfeld原子電荷等信息，結(jié)果表明氨磺必利的活性點位可歸屬于氨基上的氮原子和亞磺酸跟上的氧原子。目前，治療精神分裂癥的藥物的藥理作用尚不完全清楚，我們的研究不失為一種有益的探索。

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作者簡介：

郭琴（1974-），女，主要從事精神科臨床和科研工作。

（作者單位：新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院）