王志紅 王波 邵夢(mèng)霓

摘要：目的：在這篇綜述中，我們探索關(guān)于DNA甲基化水平與調(diào)節(jié)基因表達(dá)和腦老化與衰老后認(rèn)知衰退相關(guān)的基因表達(dá)的表觀遺傳機(jī)制問(wèn)題;方法：以甲基化、甲基化與衰老，衰老與認(rèn)識(shí)能力為關(guān)鍵字在知網(wǎng)、百度學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)相關(guān)網(wǎng)站上查閱大量的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn);結(jié)果：檢索并閱讀甲基化與腦衰老、認(rèn)知功能的相關(guān)的文章50余篇;結(jié)論：衰老與機(jī)體高甲基化是導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能下降的因素之一。

關(guān)鍵詞：衰老;記憶;認(rèn)知;表觀遺傳學(xué);DNA甲基化;蛋白修飾

一、基因甲基化概述

DNA甲基化是指有機(jī)體受到DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA Methyltransferase， Dents）的催化后，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體轉(zhuǎn)移至DNA分子中胞嘧啶環(huán)第5位碳原子上，最后形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）的過(guò)程，是常見(jiàn)的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象之一[1]。有機(jī)體DNA發(fā)生甲基化通常表示了基因的沉默，導(dǎo)致基因活性因DNA高甲基化水而關(guān)閉，去甲基化則使得基因的重新活化和表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)和改善有機(jī)體基因的功能[2]。研究證明衰老使有機(jī)體出現(xiàn)某些基因發(fā)生高甲基化，并導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄沉默，可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，是相關(guān)功能異常發(fā)揮的主要因素之一[3]。

二、基因甲基化對(duì)腦衰老的影響研究進(jìn)展

有機(jī)體的DNA甲基化是表觀遺傳修飾和調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)的過(guò)程。腦衰老與功能密切相關(guān)，研究證實(shí)衰老與大腦認(rèn)知功能下降的密切相關(guān)。其作用機(jī)制與DNA甲基化的水平與基因表達(dá)存在密切聯(lián)系，衰老后機(jī)體高甲基化水平導(dǎo)致突觸相關(guān)功能的蛋白轉(zhuǎn)錄水平降低有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，年齡相關(guān)的認(rèn)知下降是導(dǎo)致海馬突觸素和PFC基因表達(dá)減少是的主要因素，表現(xiàn)為其突觸結(jié)構(gòu)的改變，以及對(duì)神經(jīng)活性及基因表達(dá)下降[4]。最近的研究也指出DNA甲基化的發(fā)生和環(huán)境、生活方式因素（激素狀態(tài)，飲食，壓力和運(yùn)動(dòng)）都有關(guān)，與衰老期間認(rèn)知功能變異之間存在的密切的聯(lián)系[5]。問(wèn)題是DNA甲基化是否隨年齡而變化？實(shí)驗(yàn)指出，衰老的腦組織中觀察到CpG甲基化的增加[6]。這說(shuō)明，衰老是導(dǎo)致腦組織甲基化水平升高的主要原因。衰老的腦組織的甲基化的升高與大腦相關(guān)功能異常存在聯(lián)系，實(shí)驗(yàn)指出甲基化的減少與沉默在果蠅衰老過(guò)程中神經(jīng)元功能下降和記憶障礙有關(guān)[7]。推測(cè)甲基化與突觸基因表達(dá)的減少與腦衰老后相關(guān)認(rèn)知受損有關(guān)。實(shí)驗(yàn)指出，通過(guò)降低大腦BDNF基因的甲基化，并增加海馬CA1區(qū)蛋白表達(dá)后可有效的調(diào)節(jié)記憶相關(guān)基因水平的表達(dá)，改善腦認(rèn)知功能[8]。實(shí)驗(yàn)指出到神經(jīng)元細(xì)胞和突觸相關(guān)基因的甲基化水平隨著年齡增加而增加[9]。這提示，衰老后的有機(jī)體高甲基化是導(dǎo)致大腦相關(guān)認(rèn)知功能密切相關(guān)，調(diào)節(jié)機(jī)體甲基化可改善機(jī)體的相關(guān)認(rèn)知功能。綜上所述，機(jī)體甲基化過(guò)程與機(jī)體的衰老、大腦的認(rèn)知功能下降是密切相關(guān)的，有機(jī)體的高甲基化是導(dǎo)致下游因子表達(dá)異常的主要因素，而甲基化水平和有機(jī)體年齡變化密切相關(guān)，是大腦認(rèn)知功能下降的主要機(jī)制之一。

三、基因甲基化對(duì)認(rèn)知功能的影響研究進(jìn)展

實(shí)驗(yàn)指出有機(jī)體甲基化增加與認(rèn)知障礙相關(guān)的突觸基因表達(dá)下降有關(guān)。而大腦中甲基化狀態(tài)與年齡或或者年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退有關(guān)[10]。實(shí)驗(yàn)證明，大鼠衰老后，突觸素分泌減少，以及突觸相關(guān)的蛋白表達(dá)減少導(dǎo)致的大腦相關(guān)認(rèn)知功能下降與突觸基因的高甲基化密切相關(guān)。在對(duì)小鼠訓(xùn)練之后，其海馬突觸基因的低甲基化，相關(guān)的認(rèn)知能力得到改善[11]。綜上所述，機(jī)體甲基化是影響大腦認(rèn)知功能的重要分子機(jī)制之一。

但是，DNA甲基化是否抑制轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄減少是否會(huì)增加DNA對(duì)甲基化變化的敏感性的機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)有的研究指出，衰老過(guò)程中的DNA甲基化可能與衰老后相關(guān)通道的轉(zhuǎn)錄水平有關(guān)。相反，由于衰老的突觸受體功能受損，突觸可塑性轉(zhuǎn)錄因子CREB的激活減少，可能使DNA出現(xiàn)高甲基化，但是，激活受體活性可以調(diào)節(jié)DNA甲基化[8]。這提示，機(jī)體增加的甲基化水平會(huì)影響先關(guān)因子的轉(zhuǎn)錄水平。實(shí)驗(yàn)指出，在年輕和中年女性的大腦中，雌二醇可以誘導(dǎo)大量保護(hù)和維持大腦的基因的轉(zhuǎn)錄，而啟動(dòng)雌二醇反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄的能力會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降[12]。這提示衰老是腦認(rèn)知功能下降的主要因數(shù)，而衰老后相關(guān)基因的活性的異常是與機(jī)體甲基化的水平密切相關(guān)。

四、小結(jié)

（一）衰老后相關(guān)基因的活性的異常是導(dǎo)致有機(jī)體甲基化的主要因素之一。

（二）機(jī)體甲基化與衰老是密切相關(guān)的，而機(jī)體高甲基化是導(dǎo)致下游因子表達(dá)異常的主要因素，是導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能下降的主要機(jī)制之一。

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