段凱旋 李躍文 劉和波 王博龍

摘 要 目的：預(yù)測羌活-獨活藥對抗炎活性成分及其作用機(jī)制。方法：根據(jù)口服生物利用度≥30%和類藥性≥0.18的原則分別篩選羌活、獨活的活性成分，通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺（TCMSP）對羌活、獨活的潛在作用靶點進(jìn)行預(yù)測和篩選，然后以“Anti-inflammatory”為關(guān)鍵詞在人類基因數(shù)據(jù)庫Genecards中檢索炎癥相關(guān)靶基因，并與羌活、獨活中活性成分靶基因映射篩選出共同靶點，再利用Cytoscape 3.5.1軟件建立活性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)。將篩選得到的靶點在相互作用基因/蛋白質(zhì)搜索工具平臺STRING V 10.5構(gòu)建其靶蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（KEGG）信號通路和基因本體（GO）富集分析，以研究其抗炎機(jī)制。結(jié)果：從羌活、獨活藥對中共篩選得到香豆素、β-谷甾醇、歐前胡素、紫花前胡苷等15個活性成分，作用于轉(zhuǎn)錄因子AP-1、磷脂酰肌醇激酶3r亞基、雌激素受體等49個靶點，主要涉及乙型肝炎、細(xì)胞凋亡等19條信號通路，參與炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)、前列腺素類生物合成等47個生物過程。結(jié)論：預(yù)測了羌活-獨活藥對活性成分多靶點、多通路、多生物過程的抗炎機(jī)制，為其進(jìn)一步的抗炎機(jī)制研究指明了方向。

關(guān)鍵詞 羌活；獨活；藥對；抗炎機(jī)制；靶蛋白相互作用；信號通路

Study on Anti-inflammatory Mechanism of Couplet Medicine of Notopterygium incisum-Angelica pubescens Based on Network Pharmacology

DUAN Kaixuan1，LI Yuewen1，LIU Hebo2，WANG Bolong1（1.School of Chemical and Biological Engineering， Yichun University， Jiangxi Yichun 336000， China；2.School of Medicine， Yichun University， Jiangxi Yichun 336000， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To predict the anti-inflammatory active components and mechanism of couplet medicine of Notopterygium incisum-Angelica pubescens. METHODS： According to the principle of oral bioavailability≥30% and drug- likeness≥0.18， active components of N. incisum and A. pubescens were screened； TCMSP was used to predict and screen the potential target of them. Using “Anti-inflammatory” as keyword， inflammatory related target genes were retrieved from human gene database Genecards. Common target was screened by mapping the target genes of active ingredients from couplet medicine of N. incisum-A. pubescens. The active ingredient-target network was established by using Cytoscape 3.5.1 software. The screened targets were used to construct the target protein interaction （PPI） network on the STRING V 10.5 platform. Its anti-inflammatory mechanism was studied by KEGG signaling pathway and GO biological enrichment analysis. RESULTS： Totally 15 active components such as coumarin， beta-sitosterol， ammidin， nodakenin were selected from couplet medicine of N. incisum-A. pubescens. Acting on 49 targets such as transcription factor AP-1， PI3-kinase subunit gamma， estrogen receptor， they mainly involved 19 signaling pathways such as hepatitis B and cell apoptosis， and were involved in 47 biological processes such as regulating inflammatory response and prostaglandin biosynthesis. CONCLUSIONS： The anti-inflammatory mechanism of active components of couplet medicine of N. incisum-A. pubescens on multi-target， multi-channel and multi-biological processes is predicted， and it points out the direction for further anti-inflammatory mechanism study.

KEYWORDS Notopterygium incisum； Angelica pubescens； Couplet medicine； Anti-inflammatory mechanism； Target protein interaction； Signaling pathway

羌活與獨活配伍始于唐《外臺秘要》之宣痹湯[1]，二藥合用屬于七情中的相須相助[2]，可散風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛，用于治療風(fēng)寒濕痹。已故名老中醫(yī)焦樹德善用羌活-獨活藥對治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，認(rèn)為羌活散寒祛風(fēng)、勝濕止痛行氣分，主治上肢痹癥；獨活祛風(fēng)除濕、解表止痛行血分，善攻下肢痹癥。二藥相須為用，氣血雙調(diào)，上下同治，相互為用，可增強(qiáng)治療痹證之療效[3]。名醫(yī)孫曼之用羌活、獨活等治療感受風(fēng)邪所致咳嗽、鼻塞、流濁涕以及下肢水腫、腰背疼痛等證療效顯著[4]。劉晨等[5]研究發(fā)現(xiàn)，羌活-獨活藥對及其單味藥對弗氏完全佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型大鼠有一定的改善作用，且藥對作用優(yōu)于單藥。雖然臨床上羌活-獨活聯(lián)用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎性疾病療效明確，但是其具體作用機(jī)制尚不清楚。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)由英國鄧迪（Dundee）大學(xué)的藥理學(xué)家于2007年首次提出[6]，并闡述為“下一代藥物研究范式”。近年來，隨著系統(tǒng)生物學(xué)、多向藥理學(xué)、生物信息學(xué)、計算機(jī)技術(shù)等學(xué)科的快速發(fā)展與融合，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為藥物研究的新模式已經(jīng)從理論發(fā)展到了實踐。其以“疾病-基因-靶點-藥物”多層次、多角度的相互作用網(wǎng)絡(luò)為理念，挖掘藥學(xué)數(shù)據(jù)庫、生物學(xué)數(shù)據(jù)庫、疾病數(shù)據(jù)庫等多種數(shù)據(jù)庫的海量信息，運(yùn)用專業(yè)的可視化網(wǎng)絡(luò)分析軟件及算法進(jìn)行大數(shù)據(jù)綜合分析，從網(wǎng)絡(luò)層面系統(tǒng)綜合地觀察藥物如何干預(yù)和影響疾病網(wǎng)絡(luò)，從而揭示復(fù)雜藥物協(xié)同作用于人體的機(jī)制。其整體性、系統(tǒng)性的特點與中醫(yī)藥整體觀、辨證論治、組方配伍的原則不謀而合，在中醫(yī)藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[7]、作用機(jī)制[8]、新藥研發(fā)[9]、新適應(yīng)證[10]、配伍規(guī)律[11]等方面展現(xiàn)出了巨大潛力，解決了實驗研究周期長、費(fèi)用高、低通量、盲目性等諸多弊端，已成為中醫(yī)藥復(fù)雜體系研究的新機(jī)遇、新利器。故本研究擬借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，全面、系統(tǒng)地分析羌活-獨活藥對的成分、靶點、通路之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，旨在為闡明其抗炎的藥效物質(zhì)及作用機(jī)制提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與軟件

中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺（TCMSP，http；//ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php）；通用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫UniProt（http：//www.uniprot. org/uploadlists/）；人類基因數(shù)據(jù)庫Genecards（http：//www.genecards.org/）；蛋白質(zhì)互作平臺STRING V 10.5（https：//string-db.org/）；生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫DAVID V 6.8（https：//david.ncifcrf.gov/）；網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治鲕浖﨏ytoscape 3.5.1（http：//cytoscape.org/）。

1.2 活性成分的選取

利用TCMSP平臺，根據(jù)口服生物利用度（OB）≥ 30%和類藥性（DL）≥0.18的原則收集羌活、獨活兩味中藥的化學(xué)成分[12]，再結(jié)合文獻(xiàn)報道最終確定其活性成分，統(tǒng)一保存為.mol2格式文件。

1.3 靶點篩選及活性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

通過TCMSP平臺收集羌活、獨活的潛在作用靶點，利用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫UniProt轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的基因名稱，在人類基因數(shù)據(jù)庫Genecards中以“Anti-inflammatory”為關(guān)鍵詞，檢索炎癥相關(guān)靶基因，并與羌活、獨活藥對中活性成分靶基因映射篩選出共同靶點，確定為藥對活性成分的抗炎靶點。最后采用Cytoscape 3.5.1軟件建立活性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)（在該網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點代表化合物、靶蛋白，邊代表化合物-靶點的相互作用）。

1.4 靶點相互作用研究

為明確羌活-獨活藥對抗炎靶點之間的相互作用，將篩選得到的靶點在STRING平臺構(gòu)建其靶蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)（圖中節(jié)點代表蛋白，線代表互作關(guān)系）。設(shè)置蛋白種類為“Homo sapiens”，最低相互作用閾值設(shè)為中等“Medium confidence”，其他參數(shù)保持默認(rèn)設(shè)置。將PPI網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入Cytoscape 3.5.1軟件進(jìn)行拓?fù)鋵傩苑治?。借助“Network analyzer”功能，計算參與互作靶蛋白的度值（Degree）和介數(shù)（Betweenness），選取Degree和Betweenness 同時在平均數(shù)之上的靶標(biāo)作為關(guān)鍵靶標(biāo)，以明確藥對作用的主要靶點（PPI中度值反映了一個節(jié)點與其他節(jié)點的連接數(shù)目，介數(shù)是網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑中經(jīng)過該節(jié)點的路徑的數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比，度值和介數(shù)是量化一個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中重要性的主要拓?fù)鋮?shù)）[13]。

1.5 京都基因與基因組百科全書代謝通路富集分析

利用生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫DAVID V 6.8進(jìn)行京都基因與基因組百科全書（KEGG）信號通路分析，物種與背景設(shè)置均為“Homo sapiens”（智人），以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)，研究靶點投射各通路中的個數(shù)及其在每個通路蛋白中的占比（百分率），明確其抗炎的主要信號通路。

1.6 基因本體生物過程富集分析

通過Cytoscape 3.5.1軟件中的“BiNGO”插件對關(guān)鍵靶點進(jìn)行基因本體（GO）生物過程富集分析（以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)判斷相關(guān)），建立GO生物過程層級關(guān)系圖，分析靶點在體內(nèi)可能參與的生物過程，并用“MCODE”插件對不同的生物過程進(jìn)行聚類分析（MCODE是以節(jié)點賦權(quán)重、模塊預(yù)測以及可選的后期處理為步驟的，基于密度的局部搜索聚類算法，可將不同類別GO生物過程分為不同的子簇，同一子簇下的GO生物過程具有相似的功能特性，用以探究各子簇代表的主要GO生物過程及其藥理意義）。

2 結(jié)果

2.1 主要活性成分選取結(jié)果

根據(jù)OB≥30%和DL≥0.18的原則篩選藥效成分，雖然部分成分（如結(jié)晶乙酸柏木酯、亞油酸甲酯等）未達(dá)標(biāo)，但是這些成分在藥材中含量較高，加上較多文獻(xiàn)[14-16]均報道其具有明顯的藥理作用，因此將這些成分也納入到后續(xù)研究中，最終篩選出了15個化學(xué)成分。羌活、獨活藥材中活性成分及參數(shù)詳見表1。

2.2 靶點篩選及成分-靶點網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建結(jié)果

通過TCMSP平臺共找得170個靶蛋白，將這些靶蛋白轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的基因。將170個靶基因與 Genecards數(shù)據(jù)庫挖掘到的8 561個抗炎相關(guān)基因映射后，得到共同靶基因49個，即為羌活-獨活藥對抗炎作用靶點。運(yùn)用Cytoscape 3.5.1軟件以15個活性成分及49個靶基因建立的活性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)圖中，共有64個節(jié)點、143條邊，充分體現(xiàn)了羌活-獨活多成分、多靶點的作用機(jī)制。羌活-獨活藥對活性成分-作用靶點網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

2.3 靶點PPI 網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

PPI網(wǎng)絡(luò)中實際包含47個節(jié)點（2個靶點未參與 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建）和189條相互作用連線。PPI 網(wǎng)絡(luò)平均Degree為8.04，平均Betweenness為3.1×10-2，Degree、Betweenness均超過平均值的靶點共有11 個，即這11個靶點為羌活-獨活藥對發(fā)揮抗炎藥效作用的關(guān)鍵靶點。羌活-獨活藥對靶點PPI網(wǎng)絡(luò)圖見圖2，關(guān)鍵靶點的拓?fù)鋮?shù)見表2。

2.4 KEGG代謝通路分析結(jié)果

符合P<0.05且與炎癥密切相關(guān)的信號通路包括乙型肝炎（Hepatitis B）、細(xì)胞凋亡（Apoptosis）等19條。其中乙型肝炎信號通路與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)（P值最?。室云錇槔^察藥對活性成分作用靶點在該通路中的富集情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羌活-獨活藥對活性成分可作用于該通路中的JUN、CAPS3、CAPS8、CAPS9、PIK3CG、BAX、CDK2、TGFB1等靶點，發(fā)揮抗炎作用。抗炎作用靶點KEGG代謝通路統(tǒng)計結(jié)果見表3，乙型肝炎信號通路圖見圖3。

2.5 GO生物富集過程分析結(jié)果

羌活-獨活藥對靶點GO生物過程富集得到293個生物過程。按照MCODE聚類分析算法得到47個子簇，其中與抗炎密切相關(guān)的子簇包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移與新生血管生成、炎癥反應(yīng)、T細(xì)胞反應(yīng)、白細(xì)胞反應(yīng)、病毒調(diào)控、皮質(zhì)類固醇刺激的反應(yīng)、5-羥色胺分泌的負(fù)調(diào)節(jié)、前列腺素類生物合成、淋巴調(diào)控等10個子簇。GO生物過程層級關(guān)系見圖4，子族注釋及中心GO生物富集過程見表4。

3 討論

羌活-獨活是治療類風(fēng)濕性和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要藥對，但其具體藥效成分并不清楚。本研究根據(jù)OB、DL以及文獻(xiàn)挖掘納入了15種成分，其中實驗研究已明確證實的抗炎成分有香豆素、β-谷甾醇、歐前胡素和紫花前胡苷。如獨活香豆素有可能通過降低大鼠血清白細(xì)胞介素1α（IL-1α）、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的表達(dá)，對帕金森病起到保護(hù)作用[16]；β-谷甾醇與阿司匹林聯(lián)合使用比單獨使用阿司匹林的抗炎效果更強(qiáng)[17]。胡榮等[18]通過耳腫脹法、足腫脹法、腹腔毛細(xì)血管法證實了歐前胡素通過降低前列腺素E2（PEG2）、IL-1以及TNF-α濃度發(fā)揮抗炎作用；熊友誼等[19]發(fā)現(xiàn)，紫花前胡苷能顯著下調(diào)哮喘模型小鼠 IL-4、IL-5、IL-13等炎性因子水平，抑制氣道炎性反應(yīng)，其余活性成分的抗炎作用還有待于實驗進(jìn)一步確認(rèn)。

PPI分析結(jié)果顯示，JUN、PIK3CG、ESR1、NOS、PTGS2等是羌活-獨活抗炎的關(guān)鍵靶點，而研究證實上述靶點與炎癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。如JUN是哺乳動物細(xì)胞內(nèi)AP-1亞單位之一；而AP-1是位于JNK下游的關(guān)鍵信號蛋白分子，JNK受刺激后，可激活JUN，使其磷酸化，從而使炎癥轉(zhuǎn)錄啟動并增強(qiáng)，導(dǎo)致炎癥持續(xù)和發(fā)展[20]。PIK3CG編碼蛋白屬于磷脂酰肌醇3-激酶 （PI3K） 的一個亞型， 主要表達(dá)在白細(xì)胞和心血管系統(tǒng)，在炎癥過程中扮演著重要作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)[22]，人內(nèi)皮細(xì)胞上ESR1激活后能減少炎癥介質(zhì)TNF-α介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞黏附分子產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)。NOS3又稱eNOS，是內(nèi)皮型一氧化氮合酶，能夠催化血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮（NO），而NO在免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，如NO可通過調(diào)節(jié)炎癥信號和調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的生命周期而表現(xiàn)出抗炎作用[23]。PTGS2是前列腺素合成過程中的關(guān)鍵酶，而前列腺素是一種重要的炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。Ban HS等[24]發(fā)現(xiàn)，歐前胡素能夠抑制大鼠腹膜巨噬細(xì)胞中前列腺素的產(chǎn)生，同時還能抑制環(huán)氧酶2和前列腺素E合成酶產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用。

KEGG代謝通路及GO生物過程富集結(jié)果顯示，羌活-獨活藥對靶點參與多條抗炎鎮(zhèn)痛通路，如乙型肝炎、細(xì)胞凋亡等，涉及病毒調(diào)控、白細(xì)胞反應(yīng)、淋巴調(diào)控等炎癥生物過程。有研究也發(fā)現(xiàn)，歐前胡素能夠調(diào)控水泡性口腔炎病毒假型或糖蛋白gpl60包膜的人類免疫缺陷病毒Ⅰ型對T細(xì)胞和HeLa細(xì)胞的感染[25]。另有研究表明[26]，羌活能顯著抑制弗氏完全佐劑所致的大鼠足腫脹，這與其調(diào)控大鼠全血白細(xì)胞吞噬功能以及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。

綜上所述，本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，對羌活-獨活藥對的活性成分、靶點以及通路間的復(fù)雜關(guān)系進(jìn)行了分析，初步揭示了其通過影響細(xì)胞遷移與凋亡、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制炎癥因子產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)，這為對其做進(jìn)一步的抗炎機(jī)制實驗研究指明了方向。

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（收稿日期：2018-12-31 修回日期：2019-03-27）

（編輯：林 靜）