崔亞鴿 鐘文龍 趙曉 張永紅

[摘要]目的：探討他克莫司膠囊治療難治性類風濕關節(jié)炎的臨床療效及安全性。方法：篩選20例難治性類風濕關節(jié)炎患者口服他克莫司膠囊，觀察治療前后患者的癥狀體征以及c反應蛋白、血沉、肝腎功能的情況。結果：治療后患者的癥狀體征以及c反應蛋白、血沉均有顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。肝腎功能治療前后無明顯變化，差異沒有統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：他克莫司可有效緩解難治性類風濕關節(jié)炎患者的臨床癥狀，并未出現(xiàn)嚴重不良反應。

[關鍵詞]他克莫司;難治性類風濕關節(jié)炎;臨床療效;安全

[中圖分類號]R593.22 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）15-0074-02

類風濕關節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，其病理基礎是滑膜炎，由于滑膜增生，積液和血管翳的產(chǎn)生引發(fā)關節(jié)炎導致關節(jié)腫脹疼痛甚至出現(xiàn)畸形，嚴重影響患者的生活質量。該病若使用甾體類藥物及兩種以上慢性抗風濕藥物治療半年以上，病癥仍未好轉，可歸類為難治性類風濕關節(jié)炎。

他克莫司是由日本研制的一種具有大環(huán)內酯結構的新型強力免疫抑制劑，目前主要應用于肝腎移植和風濕病的治療。他克莫司的強力免疫抑制作用，使其近年來應用于難治性類風濕關節(jié)炎的治療?，F(xiàn)將風濕科門診20例應用他克莫司治療的難治性類風濕關節(jié)炎治療結果匯報如下：

1資料與方法

1.1一般資料：選取河南省洛陽正骨醫(yī)院2017年10月至2018年8月風濕科門診30例難治性類風濕性關節(jié)炎患者，所有患者均符合中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的RA診斷標準，且病程超過6個月，給予兩種DMARDs藥物及NSAIDs癥狀無改善。

納入標準：年齡18～60歲;關節(jié)功能Ⅱ～lIl級;晨僵持續(xù)時間>60min;

排除標準：對該藥物過敏或有禁忌者;孕婦或哺乳期婦女;合并心腦血管疾病及內分泌代謝系統(tǒng)疾病者;肝腎功能不全者;急慢性感染、結核及惡性腫瘤患者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員批準。

1.2治療方法：采用由國藥集團川抗制藥有限公司生產(chǎn)的他克莫司膠囊（規(guī)格1mg X50，國藥準字H20083943）一日兩次、每次一粒，囑其餐前一小時或餐后兩小時服用。觀察周期為三個月。

1.3觀察指標

1.3.1觀察患者治療前后癥狀體征的變化（關節(jié)疼痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間并采用關節(jié)視覺模擬評分（VAS）對患者的疼痛情況進行評估）。

1.3.2對患者治療前后實驗室指標，如紅細胞沉降率（EsR）、c-反應蛋白（cRP）、血常規(guī)（白細胞）、肝腎功能進行測定。

1.3.3觀察并記錄治療中不良反應發(fā)生情況。

1.4療效評估標準：參照中華醫(yī)學會風濕病學分會制定的RA臨床緩解標準：①晨僵時間<15min;②無乏力;③無關節(jié)疼痛;④無關節(jié)觸痛或活動時痛;⑤無關節(jié)軟組織腫脹;⑥ESR（魏氏法）女性<30mm·h，男性<20mm-h。未達到上述4項標準者為無緩解，達到上述4項標準者為部分緩解，達到5項及以上標準者為完全緩解。總緩解率一完全緩解率+部分緩解率。

1.5統(tǒng)計學處理：用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，用百分比表示計數(shù)資料，采用x檢驗，用（均數(shù)±標準差）表示計量資料，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.結果

治療后完全緩解17例（56.7%），部分緩解12例（40.0%），無緩解1例（3.3%），總緩解率96.7%。治療后患者關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、VAS評分均有顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（見表1）。實驗室指標c反應蛋白、血沉均有顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義（p<0.05）（見表2）。且血常規(guī)（WBC）、肝腎功能這些安全性指標在治療前后無明顯變化（見表3），差異沒有統(tǒng)計學意義（p>0.05）。

在本次研究中，出現(xiàn)腹瀉一例，囑其減少他克莫司用量（一天一次、一次一粒），觀察腹瀉情況，待腹瀉好轉后再增加用量，未再出現(xiàn)腹瀉。余不良反應尚未發(fā)現(xiàn)。

3.討論

RA雖然目前其發(fā)病機制尚未明確，但已證實與細胞及體液免疫異常有關。目前治療中多采用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、慢作用抗風濕藥以及中藥、中成藥等，部分患者可以緩解病情，但仍有一些病人控制欠佳，最終導致殘疾嚴重影響生活。激素雖然起效快，價格較低，但長期應用有肥胖、血糖升高等副反應。甲氨蝶呤、來氟米特等慢作用抗風濕藥物，大部分可以緩解，有一部因長期應用導致耐藥、脫發(fā)，肝功能異常等導致停藥。生物制劑雖大部分患者可以得到有效的治療，但因經(jīng)濟原因等不能堅持應用。因此人們迫切需要新的經(jīng)濟型的治療藥物。他克莫司作為一種新型強力免疫抑制劑，能抑制IL-2等多種細胞因子的產(chǎn)生和T細胞的活化，從而發(fā)揮免疫抑制作用，最早是被應用于治療腎移植術后的排異反應，后來逐漸應用于風濕病的治療。研究表明他克莫司可以阻斷RA的發(fā)展進程，修復關節(jié)面的損傷、抑制骨破壞、控制炎癥，多項研究應用其治療難治性類風濕關節(jié)炎取得了良好的效果。關于他克莫司在其他風濕性疾病中的療效目前報道的數(shù)據(jù)有限。但是他克莫司膠囊最早在我科的應用是一例干燥綜合征的患者。該患者在使用一周后電話回訪稱關節(jié)癥狀，有所改善。在用藥后3周后來復診，肝腎功能均在正常范圍，關節(jié)癥狀明顯減輕。有了這一例成功的案例，我們才有信心更大膽的應用于臨床。之后對于難治性類風濕關節(jié)炎和其他風濕免疫病也嘗試應用他克莫司進行治療，目前正在使用他克莫司膠囊的患者逐漸增多，逐漸應用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病關節(jié)炎中，反響不錯。目前雖然他克莫司膠囊治療風濕類疾病的臨床應用并沒有甲氨蝶呤等免疫抑制劑那么普遍，但是在臨床應用中發(fā)現(xiàn)他克莫司對于多種風濕疾病的療效還是可觀的，尤其對于難治性類風濕關節(jié)炎。本文總結了在臨床中應用他克莫司膠囊的經(jīng)驗，希望可以為難治性類風濕關節(jié)炎和其他臨床療效欠佳的風濕病提供一種新的選擇。同時隨著臨床應用的廣泛化，可以發(fā)現(xiàn)他克莫司膠囊更多的臨床應用價值。