康碧 陳宜

摘要 目的：觀察健脾止動湯聯(lián)合耳穴貼壓治療兒童多發(fā)性抽動癥（TS）的療效及對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）激素、神經(jīng)遞質(zhì)的影響。方法：選取2016年1月至2017年3月成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的符合《美國精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4版TS診斷標準的患兒80例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例，同期入組40例健康兒童作為健康對照組，對照組和觀察組均口服氟哌啶醇片劑治療，對照組再給予耳穴貼壓治療，觀察組再給予耳穴貼壓聯(lián)合健脾止動湯治療，對照組和觀察組均治療12周，治療前、治療后檢測中樞神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、天門冬氨酸（ASP）、γ-氨基丁酸（GABA）和HPA軸相關(guān)激素皮質(zhì)醇（COR）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），并與健康對照組比較，進行耶魯綜合抽動嚴重程度量表（TGTSS）評分，隨訪6個月，評估其臨床療效。結(jié)果：治療前，對照組和觀察組的多巴胺、NE、GABA明顯低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），5-羥色胺、ASP明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，對照組和觀察組多巴胺、5-羥色胺、ASP均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NE、GABA均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后多巴胺、5-羥色胺、ASP明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NE、GABA明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前對照組和觀察組的COR、ACTH明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;對照組和觀察組治療后COR、ACTH均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后COR、ACTH明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。對照組和觀察組治療后運動抽動評分、發(fā)聲抽動評分、抽動總分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后各項評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。對照組和觀察組的臨床總有效率分別為85%和97.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：TS的發(fā)病與中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡及HPA軸功能亢進有關(guān)，健脾止動湯聯(lián)合耳穴貼壓治療能夠有效下調(diào)HPA軸水平，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡，協(xié)同提高臨床治療效果。

關(guān)鍵詞 兒童多發(fā)性抽動癥;健脾止動湯;耳穴貼壓;中樞神經(jīng)遞質(zhì);下丘腦-垂體-腎上腺軸;神經(jīng)遞質(zhì);TGTSS評分;臨床療效

Abstract Objective：To observe the effect and the influence of Jianpi Zhidong Decoction combined with auricular point sticking on hypothalamic-pituitary-adrenal axis （HPA-axis） and neurotransmitter content of children with Tourette syndrome （TS）. Methods：A total of 80 cases with TS who met the TS diagnostic criteria of the fourth edition of the American Psychiatric Diagnostic Manual were enrolled in this study， which were divided into observation group and control group with 40 cases were in each group according to random number table. Another 40 healthy cases were enrolled in the study as healthy control group. Observation group and control group were treated with haloperidol tablets. Observation group was treated with auricular point sticking， and control group was treated with Jianpi Zhidong Decoction combined with auricular point sticking. Both groups had been treated for 12 weeks. The central nervous system （CNS） neurotransmitter such as dopamine （DA）， 5-hydroxytryptamine （5-HT） norepinephrine （NE）， aspartate （ASP），γ-aminobutyric acid （GABA） and HPA-related hormone such as cortisol （COR） and adrenocorticotropic hormone （ATCH） were detected before and after treatment， which were compared with the healthy control group. Yale comprehensive twitch severity scale （TGTSS） score were calculated. All the cases had been followed at least 6 months， and then the clinical efficacy was assessed. Results：Before treatment， the DA， NE and GABA levels in the observation group and the control group were significantly lower than those in healthy control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. 5-HT and ASP levels in 2 groups were significantly higher than those in healthy control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the DA， 5-HT， ASP levels in observation group and control group were significantly lower than those before treatment. The difference was statistically significant （P<0.05）. NE and GABA levels were significantly higher than those before treatment. The difference was statistically significant （P<0.05）. DA， 5-HT， and ASP levels in the observation group were significantly lower than those in the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. NE， GABA levels of observation group were significantly higher than that of control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， COR and ACTH levels in observation group and control group were significantly higher than those in healthy control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， COR and ACTH levels in the observation group and the control group were significantly lower than those in healthy control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. COR and ACTH levels in the observation group was significantly lower than the control group. The difference was statistically significant （P<0.05）. The movement and vocalization tics and tics total scores of the observation group and the control group were significantly decreased after treatment. The difference was statistically significant （P<0.05）. The scores in the observation group were significantly lower than those in control group after treatment. The difference was statistically significant （P<0.05）. The total clinical effective rates in control group and observation group were 85% and 97.5% respectively. The difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion：The attack of TS is related to central nervous system imbalance and hyperactivity of HPA axis. Jianpi Zhidong Decoction combined with auricular point sticking can effectively reduce the level of HPA axis， regulate the imbalance of CNS neurotransmitter and improve the clinical therapeutic effects.

Key Words Childhood Tourette syndrome; Jianpi Zhidong Decoction; Auricular point sticking; CNS neurotransmitter; HPA axis; Neurotransmitter; TGTSS score; Clinical efficacy

中圖分類號：R289.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.036

多發(fā)性抽動癥（Tourette Syndrome，TS）是兒童期常見的慢性神經(jīng)精神障礙性疾病，以多發(fā)、無節(jié)律的運動性抽動和（或）發(fā)聲性抽動為主要特征，且多存在注意力缺陷多動障礙、強迫障礙、情緒障礙等共患病，不管是在社會功能方面還是非社會功能方面都存在缺陷，對患兒學(xué)習(xí)、生活、社會交往造成極大危害[1]。TS的病因與發(fā)病機制尚未完全清楚，其病變部位有可能涉及皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中的多個部位，該環(huán)路中存在多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、γ-氨基丁酸等中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌與代謝紊亂[2]。近年研究顯示，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能紊亂是許多神經(jīng)精神類疾病發(fā)生的病理生理學(xué)機制，也與TS關(guān)系密切[3]。西醫(yī)治療以多巴胺D受體阻滯劑為主，氟哌啶醇就是其中代表藥物之一，雖能短時間改善或緩解患兒抽動癥狀，但服藥時間長，停藥后易復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)較大[4]。耳穴療法能夠從整體調(diào)整，全面改善身體功能狀態(tài)，廣泛應(yīng)用于臨床各科疾病治療。TS歸屬為中醫(yī)的“慢驚風(fēng)”“肝風(fēng)風(fēng)痰”“郁證”等范疇，實為脾虛肝亢、肝脾失調(diào)引發(fā)的情志疾患，從肝脾論治是TS治療的關(guān)鍵，宜采用扶土抑木，健脾平肝的方法治療[5]。本研究觀察健脾止動湯聯(lián)合耳穴貼壓治療兒童TS的療效，探討其對HPA軸相關(guān)激素、神經(jīng)遞質(zhì)的影響，揭示其作用機制。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年3月成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的符合《美國精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4版TS診斷標準的患兒80例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例，對照組中男34例，女6例;年齡6～14歲，平均年齡（7.6±1.2）歲;病程12～66個月;平均病程（30.4±18.6）個月。觀察組中男35例，女5例;年齡5～14歲，平均年齡（7.5±1.0）歲;病程14～70個月;平均病程（31.2±15.8）個月。同期入組40例健康兒童作為健康對照組，其中男35例，女5例;年齡6～14歲，平均年齡（7.8±1.1）歲，3組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 具備主癥（眨眼、搖頭、聳肩、口出異聲、口出穢語、咧嘴、鼓肚、甩臂、踢腿）至少1項與次癥（神疲倦怠、性情急躁易怒、沖動任性、夜寐易驚、夜臥少眠、面色萎黃、食欲不振、大便溏?。┲辽?項，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.3 納入標準 1）符合《美國精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4版TS診斷標準;2）參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》辨證為脾虛肝亢證;3）患兒監(jiān)護人知情同意。

1.4 排除標準 1）入組前2周仍有使用治療TS的其他藥物;2）非TS所致的抽動癥狀;3）合并嚴重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病者;4）無神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。

1.5 脫落與剔除標準 1）出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng);2）未能完成研究方案規(guī)定療程。

1.6 治療方法 對照組和觀察組患兒均口服氟哌

啶醇片劑治療，初始劑量為0.25 mg/次，3次/d，1周后逐漸增加至2 mg/次，3次/d，對照組再給予耳穴貼壓治療，分別取穴神門、胃、腎、肝、交感、皮質(zhì)下穴等部位，使用無菌脫敏膠布將王不留行籽貼于上述諸穴，以患兒感覺酸麻脹痛為度，固定妥當(dāng)，保留1周，每天每穴各按揉3次，耳穴貼壓4次為1個療程，治療3個療程，觀察組再給予耳穴貼壓聯(lián)合健脾止動湯治療，耳穴貼壓同對照組，同時口服健脾止動湯，組方由太子參、白術(shù)、鉤藤、當(dāng)歸、白芍、茯苓各10 g，防風(fēng)、川芎、半夏、陳皮、防風(fēng)各6 g，龍膽草3 g，每日1劑，早晚分服，2組均治療12周。

1.7 觀察指標 1）3組入組對象均入院時取空腹?fàn)顟B(tài)下取靜脈血3 mL，進行中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、天門冬氨酸（ASP）、γ-氨基丁酸（GABA）和HPA軸相關(guān)激素皮質(zhì)醇（COR）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）檢測;2）對照組和觀察組患兒治療12周后再次檢測中樞神經(jīng)遞質(zhì)和HPA軸相關(guān)激素;3）對照組和觀察組患兒治療前及治療12周后進行耶魯綜合抽動嚴重程度量表（TGTSS）評分[6]。

1.8 療效判定標準 對照組和觀察組患兒治療結(jié)束后隨訪6個月，評估其臨床療效[7]，分為顯效、好轉(zhuǎn)、無效，總有效率=顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.O統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較用LSD檢驗，組內(nèi)治療前后采用配對資料t檢驗，計數(shù)資料以率表示，進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組中樞神經(jīng)遞質(zhì)比較 治療前對照組和觀察組的多巴胺、NE、GABA明顯低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），5-羥色胺、ASP明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;對照組和觀察組治療后多巴胺、5-羥色胺、ASP均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NE、GABA均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后多巴胺、5-羥色胺、ASP明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NE、GABA明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 3組HPA軸相關(guān)激素比較 治療前對照組和觀察組的COR、ACTH明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;對照組和觀察組治療后COR、ACTH均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后COR、ACTH明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者TGTSS量表評分比較 對照組和觀察組治療后運動抽動評分、發(fā)聲抽動評分、抽動總分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后各項評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者臨床療效比較 對照組和觀察組的臨床總有效率分別為85.00%、97.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

多發(fā)性抽動癥是兒童期常見的慢性神經(jīng)精神障礙性疾病，其發(fā)病率的發(fā)病率較高，為0.15%～1.10%，男孩高于女孩[8]，具有病程長、變化多、易反復(fù)、共存病較多的特點，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，臨床治療難度高，難治性病例增多，對患兒的身心健康造成極大影響，故TS及其共患病成為兒科研究的難點和熱點，逐漸引起人們的重視。

近年來，隨著對TS研究的深入，除了與遺傳因素有關(guān)外，還與神經(jīng)遞質(zhì)失衡因素、病理因素、精神心理因素或環(huán)境因素等存在相關(guān)，其中多種中樞神經(jīng)遞質(zhì)異常在發(fā)病過程中起著重要作用，如多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸等遞質(zhì)異常[9-11]，進而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。研究表明，TS患兒的多巴胺、去甲腎上腺素明顯高于正常對照組[12]，因而，二者可能參與TS的發(fā)病過程，多巴胺受體阻滯劑也成為西醫(yī)治療小兒多發(fā)性抽動癥常用的藥物。5-羥色胺是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，具有多種生理功能，是僅次于多巴胺的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，與情緒和沖動控制緊密相關(guān)，TS患兒存在5-羥色胺功能失調(diào)，表現(xiàn)為5-羥色胺神經(jīng)元缺陷或受體的高敏感性[13]，臨床常見TS患兒常伴隨強迫癥，這與其5-羥色胺轉(zhuǎn)運體的結(jié)合能力下降有關(guān)。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)分為興奮性氨基酸和抑制性氨基酸，ASP為興奮性氨基酸，GABA為抑制性氨基酸，興奮性氨基酸增高或抑制性氨基酸降低可導(dǎo)致TS發(fā)生[14]。本研究結(jié)果顯示，治療前對照組和觀察組的多巴胺、NE、GABA明顯低于健康對照組，5-羥色胺、ASP明顯高于健康對照組，提示TS的發(fā)病與中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)。

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸是迄今為止最重要的應(yīng)激內(nèi)分泌軸，在應(yīng)激條件下HPA軸分泌的CRH增加，促進ACTH釋放，不僅能作用于腎上腺的作用，引起糖皮質(zhì)激素增加，同時還能對腦神經(jīng)元直接起著神經(jīng)傳遞、神經(jīng)調(diào)整、神經(jīng)激素等作用，進而對高級神經(jīng)活動、精神行為如注意力、學(xué)習(xí)、記憶產(chǎn)生影響，同時對自發(fā)活動、情緒等均具有顯著的影響[15]，HPA軸功能紊亂是諸多神經(jīng)精神障礙性疾病共同的病理生理學(xué)機制。研究顯示，TS患兒血漿中COR、ACTH水平明顯高于健康兒童，HPA軸功能亢進是患兒抽動加劇的危險因素[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療前對照組和觀察組的COR、ACTH明顯高于健康對照組，提示TS的發(fā)病與HPA軸功能亢進有關(guān)，與相關(guān)研究相似[18]。

中醫(yī)藥對于治療小兒多發(fā)性抽動癥具有悠久的歷史，臨床療效顯著，且安全性良好。健脾止動湯是四君子湯和瀉青丸的合用方，全方由太子參、白術(shù)、鉤藤、當(dāng)歸、白芍、茯苓、防風(fēng)、川芎、半夏、陳皮、防風(fēng)、龍膽草組成，可共奏扶土抑木功效。健脾止動湯對TS神經(jīng)遞質(zhì)及HPA軸功能的影響研究多以動物為研究對象[19-21]，而以患兒作為研究對象的研究較少。本研究結(jié)果顯示，對照組和觀察組治療后多巴胺、5-羥色胺、ASP、COR、ACTH均較治療前明顯降低，NE、GABA均較治療前明顯升高，且觀察組治療后多巴胺、5-羥色胺、ASP、COR、ACTH明顯低于對照組，NE、GABA明顯高于對照組，提示在耳穴貼壓治療的基礎(chǔ)上再加用健脾止動能夠下調(diào)HPA軸功能，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡，恢復(fù)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，達到改善運動抽動及發(fā)聲抽動，提高臨床治療效果。

綜上所述，TS的發(fā)病與中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡及HPA軸功能亢進有關(guān)，健脾止動湯聯(lián)合耳穴貼壓治療能夠有效下調(diào)HPA軸功能，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡，協(xié)同提高臨床治療效果。

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（2018-05-30收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）