李慧萌 毛璞

摘要：尼拉帕尼（Niraparib）是一種用于治療卵巢癌的口服活性（adp-核糖）聚合酶抑制劑。目前關(guān)于尼拉帕尼的合成方法報道較少。本文簡單介紹了尼拉帕尼的作用機理，并對尼拉帕尼的合成方法進行了綜述。

關(guān)鍵詞：尼拉帕尼；卵巢癌；（adp-核糖）聚合酶抑制劑；綜述

尼拉帕尼[1]（Niraparib）是由默沙東公司和Tesaro公司共同開發(fā)的一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP-1和PARP-2）抑制劑類藥物?；瘜W名稱為2-[4-（（3S）-3-哌啶基）苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。2017年3月27日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，商品名為Zejula。主要用于復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌的治療，以及對鉑類化療藥物完全或部分響應的成人患者的維持治療。目前，還未在國內(nèi)上市。

卵巢癌是一種常見的婦科癌癥，全世界每年約20萬例婦女被診斷為卵巢癌。而且復發(fā)幾率高，且病死率高。據(jù)統(tǒng)計，在過去的10年間，我國卵巢癌的發(fā)病率增長了30%，死亡率增加18%，治療后五年存活率38.9%。而美國五年存活率達45.6%，約30%的卵巢癌患者可以存活10年以上。美國的卵巢癌患者之所以存活率高與近年出現(xiàn)的卵巢癌新藥密切相關(guān)，Niraparib就是其中的代表藥物之一。Niraparib可阻斷涉及修復受損DNA的酶，通過阻斷該酶，癌細胞內(nèi)的DNA不被修復，導致細胞死亡，并可能導致腫瘤生長的減慢或停止。

國際上第一個PARP抑制劑藥物是商品Lynparza，也稱為奧拉帕尼 （Olaparib）。通過多組數(shù)據(jù)對比，尼拉帕尼在很多指標上處于優(yōu)勢地位。Niraparib在美國的上市給卵巢癌患者帶來了福音，優(yōu)良的作用效果大大的增加了癌癥患者的存活率。Niraparib通過對細胞中兩種基因的不同的抑制效果進行疾病治療，從而增加癌癥患者的存活幾率。本文對Niraparib的合成方法進行綜述。

1 Niraparib的合成研究

1.1 Philip Jones的合成路線

2009年，Philip Jones等報道了一條以3-吡啶硼酸和3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯為原料合成Niraparib的合成路線。在該路線中，有兩種獲得Niraparib的途經(jīng)，途經(jīng)一是先通過對外消旋3-（4-氨基苯基）哌啶進行拆分，將拆分得到的目的中間體繼續(xù)反應得到Niraparib，該途徑的綜合收率僅為3%。；途經(jīng)二是先合成目標產(chǎn)物的外消旋體，之后通過手性柱進行分離獲得Niraparib，該途經(jīng)的綜合收率為8.5%。

Philip Jones報道的兩種方案分別以3%和8.5%的收率得到Niraparib。途經(jīng)一通過6步反應，總收率3%。該方案不僅在反應過程中使用貴金屬鈀，而且反應過程中需要加壓加氫還原反應，對設備要求較高加大了工業(yè)生產(chǎn)的危險，另外，采用L-酒石酸進行拆分得到的手性對映體過量值僅大于82%，且在環(huán)化過程中使用NaN3，大大增加了工業(yè)生產(chǎn)的風險。途經(jīng)二通過手性柱分離明顯提高了Niraparib的收率。然而僅在分離Niraparib上進行改進，途經(jīng)一中的弊端仍然存在。因此，更高產(chǎn)率的、更溫和的合成方案成為Niraparib大批量生產(chǎn)亟待解決的問題。

1.2 Debra J. Wallace的合成路線

2011年，Debra J. Wallace[13]等在Philip Jones報道的合成路線的基礎(chǔ)上，對Philip Jones報道的合成路線中的多步進行改進優(yōu)化，提出了另外兩種獲取Niraparib的路線。

1.2.1 Debra J. Wallace的方案一

Debra J. Wallace的改進方案一中，主要從以下三個方面進行了改進，①：（S）-3-（4-氨基苯基）哌啶（4b）的合成；②：3-甲?；?2-硝基苯甲酸甲酯（5b）的合成；③：化合物4b和化合物5b的環(huán)合。對于化合物4b的合成。為了提高Suzuki偶聯(lián)的效率，使用催化效果更好的PdCl2（dppf），使偶聯(lián)產(chǎn)率從Philip Jones方案中的60%提高到了79%，而且使用價格相對廉價的1-溴-4-硝基苯代替1-碘-4-硝基苯，節(jié)約了合成成本。

通過對一系列酸性拆分劑進行篩選，發(fā)現(xiàn)外消旋的3-（4-氨基苯基）哌啶（3b）與二苯甲?；?L-酒石酸（L-DBT）形成的的1：2雙鹽溶解度存在一些差異，于是選用二苯甲?；?L-酒石酸代替L-酒石酸進行拆分。選用二苯甲?；?L-酒石酸進行拆分使得產(chǎn)率從Philip Jones提出的拆分方案的20%提高到了25%，ee值也由大于82%提高到了95%。

對于化合物（5a）的合成。他們設計了另外一條合成路線，該路線避免了溴代反應需要色譜分離純化及產(chǎn)率較低的問題。將3-甲基-2–硝基甲苯甲酸甲酯（10b）與DMA-DMF溶解在DMF中于130℃下反應，得到（E）-3-（2-（二甲基氨基）乙烯基）-2-硝基苯甲酸甲酯（11b）。化合物11b用高碘酸鈉在水/DMF中氧化，從EtOAc中結(jié)晶后得到化合物5b。該合成路線使得化合物5b總收率由Philip Jones方案的25%提高到了56%。

對于Niraparib的轉(zhuǎn)化。通過對化合物6b與NaN3形成過渡化合物7b反應的優(yōu)化，開發(fā)出了可以安全大規(guī)模運行的反應。在堿性條件下使用2，6-二甲基吡啶和氮氣吹掃進行，避免形成濃度高于10%的爆炸性氣體混合物 。通過熱分析將反應溫度提高到110℃，而且將疊氮化物的使用量減少到了1.0當量。另外，由于反應中有少量的酯發(fā)生水解，因此使用NaOH的THF溶液將產(chǎn)物完全水解，得到化合物8b。通過對API最終形式的考察實驗發(fā)現(xiàn)Niraparib的對甲苯磺酸鹽穩(wěn)定且不吸潮。因此，以Niraparib的對甲苯磺酸鹽作為最終產(chǎn)物，ee為95%。通過對合成路線中間過程的優(yōu)化，對比于Philip Jones的合成路線，優(yōu)化后的路線不但在成本上具有優(yōu)勢，而且Niraparib總收率也從Philip Jones設計的途經(jīng)一的3%提高到了6%。Debra J. Wallace對Philip Jones途經(jīng)一的優(yōu)化，提高了Niraparib的總收率，節(jié)約了成本。但是，并沒有規(guī)避NaN3用于工業(yè)生產(chǎn)帶來的潛在威脅。因此，該方案用于工業(yè)生產(chǎn)仍然存在較大的安全隱患。

1.2.2 Debra J. Wallace的方案二

Debra J. Wallace報道的第二種改進方案是使用手性柱對外消旋N-Boc-3-（4-氨基苯基）哌啶（4c）進行手性拆分。相比于Philip Jones報道的手性柱拆分方案，Debra J. Wallace報道的方案更具有經(jīng)濟價值和使用價值。Debra J. Wallace報道的方案選擇拆分的對象是外消旋的中間體，而Philip Jones報道的手性柱拆分方案中拆分對象是外消旋的Niraparib。二者相比Debra J. Wallace報道的方案更節(jié)省原料，更節(jié)省成本。而且Debra J. Wallace報道的方案在Niraparib總收率上也更具優(yōu)勢，該方案使Niraparib總收率從Philip Jones提出的途經(jīng)二的8.5%提高到了11%。雖然該方案在Niraparib的收率上取得了較大的進步，但是在環(huán)合過程中仍然使用了具有危險性的NaN3，而且手性柱填充材料較為昂貴，手性柱拆分也會造成大量溶劑的浪費，增加工業(yè)生產(chǎn)的成本。

1.3 Cheol K. Chung的合成路線

2014年，Cheol K. Chung等報道了一種Niraparib合成方案。該方案不是對現(xiàn)有的合成方案的優(yōu)化，而是一種新的合成方法。該方案主要特征是將1-H-吲唑-7-叔丁酰胺（2d）和（S）-N-Boc-3-（4-溴苯基）哌啶（3d）作為兩個單獨的部分進行合成，然后再在控制區(qū)域選擇性的條件下完成C-N偶聯(lián)且得到Niraparib。根據(jù)官能團的大小對C-N偶聯(lián)的區(qū)域選擇性影響選擇化合物2d進行Niraparib合成。通過兩種酶促催化方案完成化合物3d的合成，化合物2d以1-H-吲哚-7-羧酸（1d）為原料經(jīng)過2步反應得到。然后，化合物3d與化合物2d進行C-N偶聯(lián)得到（S）-3-（4-（7-（叔丁基氨基甲?；?2H-吲唑-2-基）苯基）哌啶-1-羧酸叔丁酯（4d）?；衔?d經(jīng)過水解與脫保護之后與對甲苯磺酸反應得到Niraparib的對甲苯磺酸鹽。該方案Niraparib的最高收率為34%，該方案將Niraparib的合成轉(zhuǎn)化為兩個中間體的合成，避免了以往路線中形成吲唑環(huán)時NaN3的使用，使得反應條件更加溫和，生產(chǎn)更加安全。但是，該方案將Niraparib的合成轉(zhuǎn)化吲唑和手性3-苯基哌啶兩個中間體的合成，因此兩個中間體的合成也成為了該方案在工業(yè)生產(chǎn)中推廣的關(guān)鍵。

綜合分析，Philip Jones的合成方案中兩種途徑分別以3%和8.5%的收率獲得Niraparib。該合成方案產(chǎn)率較低，且使用原料成本較高，而且在合成中使用了極具危險性的NaN3，增加了工業(yè)生產(chǎn)的風險。通過Debra J. Wallace對Philip Jones方案優(yōu)化，使Niraparib總收率分別提高到了6%和11%。盡管Debra J. Wallace的改進方案在Niraparib總收率上有明顯提高，而且降低了成本，但是NaN3用于工業(yè)生產(chǎn)的風險仍然純在。Cheol K. Chung合成路線避免具有危險性的NaN3，而且將Niraparib的合成收率將提高到34%，相比之前的合成方案，該方案有較大突破，同時也將Niraparib的合成轉(zhuǎn)化為手性3-苯基哌啶中間體和吲唑中間體的合成。因此，Cheol K. Chung合成路線具有較大的優(yōu)勢，適宜于工業(yè)生產(chǎn)。相信隨著科學技術(shù)的發(fā)展一定會有更多環(huán)保，高效的合成路線，降低Niraparib的生產(chǎn)成本，造福人類。