楊曉萍 黃燕莉 王杰

摘要 腎纖維化可表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小管-間質(zhì)纖維化、腎血管硬化及腎細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）堆積，與炎性細(xì)胞浸潤，促炎因子分泌異常，以及腎臟固有細(xì)胞的損傷、活化，增殖，凋亡密切相關(guān)。腎纖維化涉及包括TGFβ1-Smad、MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR等多條信號通路，共同的效應(yīng)分子又使各通路間有串話機制，目前尚無有效的藥物控制。近10年來中醫(yī)藥在防治腎纖維化方面積累了豐富的經(jīng)驗，腎纖維化信號通路研究也成為篩選和研究中藥作用機制和靶點手段。

關(guān)鍵詞 腎纖維化;信號通路;中醫(yī)藥;研究進展

Abstract Renal fibrosis can be manifested as glomerular sclerosis，renal tubulointerstitial fibrosis，renal vascular sclerosis and renal extracellular matrix（ECM）accumulation，with inflammatory cell infiltration，abnormal secretion of pro-inflammatory factors，and damage to the kidney′s natural cells，activation，proliferation，and apoptosis are closely related.Renal fibrosis involves multiple signaling pathways including TGFβ1-Smad，MAPK，Wnt/β-catenin，and PI3K/Akt/mTOR，etc.The common effector molecule has a crosstalk mechanism between the pathways，and there is no effective drug to control.In the past 10 years，traditional Chinese medicine has accumulated rich experience in the prevention and treatment of renal fibrosis.The research on renal fibrosis signaling pathway has also become a mechanism and target means for screening and studying traditional Chinese medicine.

Key Words Renal fibrosis; Signaling pathway; Traditional Chinese medicine; Research progress

中圖分類號：R256.5文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.005

腎纖維化（Renal Fibrosis，RF）是各種原因引起的慢性腎臟疾?。–hronic Kidney Disease，CKD）進展成為終末期腎?。‥nd Stage Renal Disease，ESRD）是共同途徑。既往的研究表明無論是腎小球硬化，腎小管-間質(zhì)纖維化、腎血管硬化及腎細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）堆積，其核心病理環(huán)節(jié)主要與炎性細(xì)胞浸潤，促炎因子分泌異常，以及腎臟固有細(xì)胞的損傷、活化，增殖，凋亡相關(guān)。RF是慢性炎性反應(yīng)損傷過程，也是各類細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞、炎性反應(yīng)遞質(zhì)與腎臟固有細(xì)胞共同參與過程，其中細(xì)胞因子參與各類信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，胞核基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控是RF主要原因之一。中醫(yī)中藥作用多靶點，多途徑，近年來一些補氣活血，解毒泄?jié)犷惖膯畏?，驗方在防控RF治療方面積累了豐富的經(jīng)驗[1]，現(xiàn)綜述如下。

1 TGFβ1-Smad信號傳導(dǎo)通路

TGF-β1在腎臟固有細(xì)胞中均可表達(dá)，是多條信號通路的上游促誘或下游效應(yīng)分子，作為腎臟最重要的促纖維化因子，一直是防治RF的研究熱點[2]。TGFβ1所屬的TGFβ超家族主要包括TGF-β，活化素（Activin），和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone Morphogenic Protein，BMP）3大類，能調(diào)節(jié)細(xì)胞增生、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡。TGFβ受體有Ⅰ型受體（TβRⅠ）、Ⅱ型受體（TβR Ⅱ）和Ⅲ受體型（TβR Ⅲ）。TβRI和TβR Ⅱ為單次跨膜的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶受體，對TGFβ1-Smad信號傳導(dǎo)起主要作用[3]。

胞質(zhì)蛋白Smad家族有Smad1～8共8個成員，受體調(diào)節(jié)型Smads（R-Smad），包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，其中Smad2、Smad3是TGFβ1信號傳導(dǎo)的重要遞質(zhì)。Smad4為共有Smad（Co-Smad）蛋白，有保護穩(wěn)定Smads多聚復(fù)合物的作用，活化R-Smads蛋白，并與胞核內(nèi)靶基因結(jié)合[4]。Smad6、Smad7是抑制型Smads（I-Smads），有阻斷R-Smad活化，其中Smad7是TGFβ1-Smad信號的負(fù)性調(diào)節(jié)分子[5]。

TGFβ1先后與細(xì)胞表面的TβR Ⅱ、TβRⅠ結(jié)合形成四聚體復(fù)合物，繼而復(fù)合物中的TβRⅠ型受體磷酸化Smad2/3，后者再與Smad4結(jié)合后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合特定DNA序列，開啟調(diào)控特異性靶基因的表達(dá)[6]。TGF-β/Smad3信號傳導(dǎo)，加劇RF同時，有助于M2型巨噬細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（MMT），占α-SMA+肌成纖維細(xì)胞的60%以上，是纖維化腎臟中產(chǎn)生膠原的成纖維細(xì)胞的主要來源，GFP+嵌合小鼠的骨髓區(qū)室中Smad3的缺失可以阻止M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸MT[7]。

活血類中藥如桃仁，大黃、丹參、牛膝等對RF對一定保護作用，上海市名中醫(yī)何立群主任的驗方抗纖靈方，有延緩和保護腎功能功效。吉晶等應(yīng)用抗纖靈方治療5/6腎切后RF大鼠，設(shè)正常組、模型組、中藥組、氯沙坦鉀3組，腎臟組織病理學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀組、中藥組可顯著減少纖維化面積和腎臟損傷評分，同時腎組織TGF-β1，Smad2，Smad3 mRNA與蛋白的表達(dá)水平有明顯降低，Smad7 mRNA與蛋白表達(dá)顯著上調(diào)（P<0.05），提示中藥抗纖靈方可通過調(diào)控TGF-β1/Smad通路來延緩RF[8]。

中藥川芎的提取物阿魏酸（FA）有阻斷P-Smad 2/3活化并減弱由TGF-β1誘導(dǎo)的近端腎小管上皮細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）[9]。

氧化苦參堿（OM）[10]是一種從清熱涼血藥槐花中提取的生物堿，核轉(zhuǎn)錄共抑制因子Ski相關(guān)新蛋白N（SnoN）是TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，有報道，OM可以通過上調(diào)SnoN表達(dá)和抑制TGF-β1/Smad信號通路激活來減輕高糖誘導(dǎo)的EMT。

黃芪為補益類中藥，含有黃芪多糖、黃芪總黃酮、黃芪皂苷等，楊智等[11]用采用陽離子牛血清白蛋白皮下和尾靜脈注射建立RF大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)益腎通絡(luò)方對大鼠腎組織中TGF-β1與Smad7呈線性負(fù)相關(guān)（P<0.01）。益腎通絡(luò)方中、高劑量，使TGF-β1明顯減少，Smad7明顯提高（P<0.05或P<0.01）。推測益腎通絡(luò)方促進Smad7表達(dá)，抑制TGF-β1表達(dá)，通過調(diào)節(jié)TGF-β1與Smad7的相互作用關(guān)系來保護腎功能。

中藥復(fù)方黃芪湯治療小鼠單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型，體外干預(yù)TGF-β1體外誘導(dǎo)人腎近端小管上皮細(xì)胞（HK2）[12]。提示高劑量黃芪湯上調(diào)Smad7的表達(dá)，下調(diào)TGF-β1，TβRI，TβRII，Smad4，Smad 2/3，P-Smad 2/3，α-SMA，Ⅰ，Ⅲ，Ⅲ型膠原的表達(dá)上，可以改善UUO小鼠RF。

健脾理氣，利水消腫單味中藥中有不少也被發(fā)現(xiàn)有腎保護作用。中藥茯苓的提取物二萜（PZF）和三萜（PZG和PZH），被報道是一種新型腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑[13-14]，其中PZG和PZH作用強于PZF。其機制是阻斷SARA與TGFβI和Smad3的相互作用，選擇性地抑制Smad3的磷酸化，進一步抑制TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)。

澤瀉根莖的提取物MAF[15]，也有類似作用，并對多條信號通路有作用。TGF-β1-和ANG誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞（NRK-52E）和成纖維細(xì)胞（NRK-49F）體外實驗，有影響Smad3/Smad7平衡協(xié)調(diào)，抑制NRK-52E細(xì)胞中Wnt1和β-連環(huán)蛋白以及其下游靶標(biāo)Snail1，Twist，MMP-7，PAI-1和FSP1表達(dá)的表達(dá)。通過TGF-β/Smad依賴性途徑和Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑中的Smad3特異性信號傳導(dǎo)抑制EMT。

柚皮素（NG）來自葡萄柚和柑橘類水果的黃酮類化合物，有抑制Smad3作用，積雪草（Centella Asiatica）的提取物積雪草酸（AA）有上調(diào)Smad7作用，均與TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)失調(diào)相關(guān)[16]。

中成藥六味地黃丸[17]，能顯著下調(diào)TGF-β1刺激的NRK-49F細(xì)胞系p-Smad 2/3的核轉(zhuǎn)位，抑制TGF-β/Smad信號通路，有改善腎小管間質(zhì)纖維化作用。

2 NF-κB信號通路

NF-κB主要由Rel蛋白家族中的p50和p65構(gòu)成，靜息狀態(tài)下與κB抑制蛋白IκBs結(jié)合，以無活性的形式存在于胞質(zhì)中。補氣養(yǎng)血清熱類的中醫(yī)對有NF-κB信號通路有一定作用。有研究[18]探討尿激酶（uPA）聯(lián)合黃芪對環(huán)孢素A（CsA）大鼠慢性RF的影響。用CsA制備造模后，設(shè)對照組、模型組、uPA組、黃芪組及聯(lián)合組，治療4周，模型組比對照組的腎小管損傷程度加重，羥脯氨酸含量增加，腎組織中NF-κB活化顯著增強，p65由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，p-p65表達(dá)顯著上調(diào)，IκBα降解明顯增加（P均<0.05）。而各觀察組和聯(lián)合組則相反。尿激酶與黃芪減輕腎臟纖維化作用可能與抑制NF-κB通路相關(guān)。朱亞利等[19]用阿霉素尾靜脈注射法制備RF模型，設(shè)立模型組，正常對照組和白芍總苷組。治療8周后，白芍組大鼠較模型組腎組織纖維化程度減輕（P<0.01），TLR4/NF-κB/TGF-β1表達(dá)下降（P<0.05），提示TLR4/NF-κB/TGF-β1通路下調(diào)有改善阿霉素大鼠RF作用。

丹參乙醇提取物（SMEE）和水提取物（SMWE）治療腺嘌呤誘導(dǎo)的CRF及預(yù)防人腎小管上皮（HK-2）細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）[20]發(fā)現(xiàn)NADPH氧化酶/ROS/ERK和TGF-β/Smad信號通路是其主要的作用靶點。黃芪甲苷IV（As IV）對脂多糖（LPS）刺激小鼠建炎性反應(yīng)模型;有顯著減少促炎細(xì)胞因子。體內(nèi)和體外試驗發(fā)現(xiàn)通過TLR4/NF-κB信號傳導(dǎo)途徑有抑制炎性反應(yīng)，防止RF的進展[21]。

雷公藤多甙片（TGT）是一種中藥，已被證明可以保護足細(xì)胞免受損傷并減少蛋白尿。在治療高脂飲食和STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎小管間質(zhì)纖維化中發(fā)現(xiàn)有顯著降低了大鼠中TLR4，NF-κB，IL-1β和MCP-1的表達(dá)。其改善腎小管間質(zhì)纖維化機制可能與通過抑制TLR4/NF-κB通路改善EMT有關(guān)[22]。

樺木酸（BA）[23]是一種來自白樺樹皮的五環(huán)三萜，可以抑制糖尿病大鼠腎臟和高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞中IκBα的降解和NF-κB的活性，此外，還可抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞（GMCs）中DNA結(jié)合活性和NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，增強了IκBα和β-arrestin2在系膜細(xì)胞中的相互作用。有穩(wěn)定NF-κB抑制蛋白IκBα抑制NF-κB活化，預(yù)防糖尿病性RF。

NF-κB與TGF-β/Smad3信號通路之間往往有串聯(lián)關(guān)系，丹參酮IIA治療5/6腎切除術(shù)大鼠，發(fā)現(xiàn)纖維連接蛋白，膠原蛋白III和膠原蛋白IV和TNF-α，MCP-1和CXCL-1的蛋白質(zhì)和mRNA水平顯著降低，有TGF-β/Smad和NF-κB雙信號的抑制[24]。

復(fù)方制劑糖腎方（TSF）[25]對高脂肪飲食喂養(yǎng)和低劑量鏈脲佐菌素注射建立的2型DN大鼠TGF-β/Smad3和NF-κB信號傳導(dǎo)的抑制作用，阻止Smurf2介導(dǎo)的Smad7降解途徑阻斷NF-κB信號和TGF-β/Smad3介導(dǎo)的RF可能是TSF抑制2型DN的機制。

黃芩素是一種天然黃酮類化合物，黃芩素可通過滅活NF-κB和MAPK信號通路來抑制炎性反應(yīng)過程[26]，從而在阻塞性腎病中實施其抗纖維化作用。

3 血小板衍生生長因子（PDGF）/PDGF受體（PDGFR）信號通路

血小板衍生生長因子（PDGF）是一種重要的促有絲分裂因子，與血小板衍生生長因子受體（PDGFR）結(jié)合后，誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)纖維化和系膜細(xì)胞增生。PDGF-B在正常大鼠腎小管和間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)微弱，但在RF人體或動物實驗中，PDGF分泌量顯著增多[27]。

清熱解毒類藥大黃的單體大黃素可以通過減少PDGF-B的表達(dá)來發(fā)揮其延緩腎間質(zhì)纖維化進程的作用，孫祿[28]等備制大鼠單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型，予大黃素40 mg/kg灌胃后，檢測腎組織中PDGF-B的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)藥后PDGF-B的表達(dá)水平低于模型組（P<0.01）。

4 Wnt/β-catenin通路

已有研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路參與對腎臟固有細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）機制的調(diào)控。Wnt是一種分泌型糖蛋白，目前發(fā)現(xiàn)有19種，β-catenin處于通路核心位置，目前研究較明確的是Wnt/β3-catenin經(jīng)典通路[29]。沒有Wnt信號時，β-catenin被糖原合成激酶3β（GSK-3β）磷酸化，處于穩(wěn)定狀態(tài)。而在應(yīng)激、感染、缺氧等情況下β-catenin不被磷酸化，累積到一定程度后與體內(nèi)T細(xì)胞因子（TCF）/淋巴樣增強因子（LEF）結(jié)合，從而使轉(zhuǎn)錄因子激活靶基因，實現(xiàn)基因調(diào)控表達(dá)[30]。付旭[31]等觀察黃芪丹參顆粒藥對UUO大鼠RF的治療，發(fā)現(xiàn)對大鼠腎組織中Wnt4、β-catenin的表達(dá)有下調(diào)作用，并存在一定的量效關(guān)系。羅婷[32]等用黃芪、山藥、柴胡、白花蛇舌草、金錢草和白芥子、大黃組成的清化固腎排毒顆粒治療UUO大鼠RF，發(fā)現(xiàn)有下調(diào)Wnt1、β-catenin表達(dá)，改善RF的作用。

黃芪湯[33]在UUO小鼠模型中可下調(diào)Wnt3，4，F(xiàn)rizzled4，LRP5，6，β-catenin，LEF-1，TCF-1，Snail，Twist，MMP2，7的表達(dá)水平，上調(diào)GSK-3β，Axin的表達(dá)水平，APC，CK1和E-鈣黏蛋白。其抑制UUO誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號通路的上調(diào)，可能在改善腎間質(zhì)纖維化中發(fā)揮作用。

5 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）相關(guān)信號通路

絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）有4大家族[34]，分別是p38MAPK通路，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun N末端激酶（JNK）通路，大絲裂原激活蛋白激酶1（BMK1）/ERK5通路。清熱解毒活血類藥物多屬于MAPK家族相關(guān)信號通路，p38MAPK信號通路是控制炎性反應(yīng)最主要的MAPK通路。張新志等[35]報道中藥復(fù)方抗纖靈沖劑對UUO大鼠有改善脂質(zhì)代謝、減輕蛋白尿、改善腎血流動力學(xué)、抗氧化作用，并下調(diào)p38/β-actin及TGF-β1蛋白表達(dá)。

黃蜀葵（AM）提取的中成藥黃葵膠囊（HKC）[36]已廣泛應(yīng)用于早期糖尿病腎病（DN），能同時下調(diào)DN模型大鼠腎臟中磷酸化p38MAPK，磷酸化Akt（p-Akt），TGF-β1和TNF-α的蛋白表達(dá)，TGF-β1/p38MAPK和/或Akt途徑來實現(xiàn)。

此外大蒜[37]的生物活性成分對鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠腎損傷的保護作用能下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（p-ERK1/2）的表達(dá)水平。通過TGF-β1/ERK途徑在糖尿病腎病中發(fā)揮保護作用。

在研究大黃及其生物活性成分大黃酸[38]對腺嘌呤（Ade）誘導(dǎo)的腎小管損傷大鼠的RF和自噬作用時，發(fā)現(xiàn)大黃酸可通過調(diào)節(jié)AMPK依賴性mTOR信號通路中的關(guān)鍵分子以及Erk和p38 MAPKs信號通路來抑制自噬。有報道[39]丹參的有效成份丹參多酚酸，有下調(diào)糖尿病腎病大鼠細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK1/2蛋白表達(dá)作用。姚翠微等研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素18（IL-18）通過JNK細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)近端腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[40]。而中藥當(dāng)歸補血湯可以抑制高糖下腎組織IRE1α-JNK通路的表達(dá)，減輕高糖下腎臟的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，從而保護腎組織。

而一些天然蛋白的提取物RAP，一種源自菜籽蛋白的天然肽[41-42]及蜂毒活性成分蜂毒肽對絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）多條相關(guān)信號通路有抑制作用。

6 PI3K/Akt/mTOR信號

哺乳動物哺乳動物雷帕霉素靶體蛋白（mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，最近研究已經(jīng)表明，PI3K/Akt/mTOR信號通路參與腎臟疾病發(fā)病機制，如急性腎損傷、糖尿病腎病和多囊腎疾病，也參與了各致纖維化因子和炎性反應(yīng)等因素的致RF過程。竇芳等[43]報道了大黃單體大黃素干預(yù)TGF-β1誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞纖維化模型后，可以通過抑制自噬經(jīng)典Akt/mTOR通路，對細(xì)胞損傷有緩解作用。中藥銀杏葉提取物（GbE）[44]和槲皮素[45]，均有抑制Akt/mTOR信號通路通路的報道。

7 展望

綜上所述，RF發(fā)生進展往往涉及多條信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，機制復(fù)雜，目前尚無有效的藥物控制，隨著分子生物學(xué)進展，細(xì)胞信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)為研究中醫(yī)藥作用機制提供新思路，也為篩選有效藥物提供了新方法。目前被研究較多的驗方和單方中藥物多集中在清熱解毒、補氣養(yǎng)血及活血利水類藥物，這也給RF的辨病用藥提供了方向，但中醫(yī)中藥作用多靶點、多途徑，目前研究所涉及的信號通路往往設(shè)計單一。各通路信號之一往往有共同的效應(yīng)分子，信號通路之間有網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系、串聯(lián)通話關(guān)系，這也是目前中醫(yī)藥研究設(shè)計中存在的不足。此外在諸多的研究僅停留在動物實驗及臨床小樣本觀察上，很多機制還不能完全闡明。因此在選擇多條信號通路的共同效應(yīng)分子，選擇多靶點多緯度觀測，設(shè)計中醫(yī)功效不同的藥物比對，有助進一步篩選并闡明中藥作用機制。

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（2019-04-10收稿 責(zé)任編輯：王明）