倪志強　王永恒

〔摘要〕 目的 研究直腸癌術(shù)后脾胃氣虛證患者行FOLFOX-7化療期間聯(lián)合加味四君子湯治療對化療增效和毒副反應(yīng)的影響。方法 將70例直腸癌脾胃氣虛證患者隨機分為觀察組和對照組，每組各35例，兩組均接受全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision， TME），術(shù)后觀察組行FOLFOX-7化療聯(lián)合加味四君子湯治療，對照組單純行FOLFOX-7化療。比較兩組臨床療效和免疫功能指標，記錄毒副反應(yīng)發(fā)生情況，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、酸性成纖維細胞生長因子（acidity fibroblast growth factor， aFGF）及堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）腫瘤生物學(xué)指標。結(jié)果 治療后觀察組腹脹、神疲、納呆、便溏及中醫(yī)證候總分均顯著低于對照組（P<0.05）;觀察組和對照組腫瘤控制率分別為97.14%和88.57%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療后CD3+、CD4+及CD3+/CD4+顯著高于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療后VEGF、aFGF及bFGF水平顯著低于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;觀察組胃腸道反應(yīng)、白細胞降低及中性粒細胞降低毒副反應(yīng)的嚴重程度較對照組顯著減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 FOLFOX-7化療期間聯(lián)合加味四君子湯用于直腸癌脾胃氣虛證TME術(shù)后治療，能顯著減輕毒副反應(yīng)，提高治療效果，這可能與加味四君子湯改善機體免疫功能有關(guān)。

〔關(guān)鍵詞〕 直腸癌;四君子湯;FOLFOX-7化療;化療增效;毒副反應(yīng)

〔中圖分類號〕R273? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.04.021

Clinical Study on Jiawei Sijunzi Decoction on Synergism and Attenuation of Chemotherapy for Patients with Spleen and Stomach Qi Deficiency Syndrome after Rectal Cancer Operation

NI Zhiqiang， WANG Yongheng*

（The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Objective To study the effects of FOLFOX-7 chemotherapy combined application of Jiawei Sijunzi Decoction on chemotherapy synergy and toxic side effects in patients with spleen-stomach Qi deficiency syndrome after rectal cancer operation. Methods A total of 70 patients with rectal cancer with spleen and stomach Qi deficiency were randomly divided into the observation group and the control group， with 35 cases in each group. Both groups underwent total mesorectal excision （TME）. After operation， the observation group performed FOLFOX-7 chemotherapy combined with Jiawei Sijunzi Decoction， and the control group was treated with FOLFOX-7 chemotherapy alone. The clinical efficacy and immune function indexes of the 2 groups were compared， and the occurrence of toxic and side effects was recorded. The vascular endothelial growth factor （VEGF）， acidity fibroblast growth factor （aFGF） and basic fibroblast growth factor （bFGF） tumor biological indicators were detected by enzyme-linked immunosorbent assay. Results After treatment， the abdominal distension， mental fatigue， anorexia， loose stool and TCM syndrome scores of the observation group were significantly lower than the control group （P<0.05）. The tumor control rates of the observation group and the control group were 97.14% and 88.57%， respectively. There was no statistical significance （P>0.05）. The CD3+， CD4+ and CD3+/CD4+ levels in the observation group were significantly higher than those before treatment and the control group （P<0.05）. After treatment， the VEGF， aFGF and bFGF of the observation group was significantly lower than that before treatment and the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The severity of gastrointestinal reactions， leukopenia and central neutropenia decreased significantly in the observation group compared with the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion FOLFOX-7 combined with Jiawei Sijunzi Decoction for the treatment of rectal cancer with spleen and stomach Qi deficiency syndrome after TME can significantly reduce the toxic side effects and improve the therapeutic effect， which may be related to the improvement of immune function by Jiawei Sijunzi Decoction.

〔Keywords〕 rectal cancer; Sijunzi Decoction; FOLFOX-7 chemotherapy; chemotherapy synergy; toxic side effects

直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，直腸癌的發(fā)病率逐年遞增，目前有效的治療方法主要依靠手術(shù)和化療、放療、中醫(yī)藥等治療。近年來有研究表明，全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision， TME）在延長患者生存期方面獲得顯著效果[1-2]。但直腸癌毗鄰輸尿管、陰道、子宮等重要臟器，尤其是低位直腸癌患者，解剖關(guān)系復(fù)雜，常造成術(shù)中腫瘤病灶難以被徹底切除或淋巴結(jié)清掃不徹底，近年來有報道顯示直腸癌TME術(shù)后具有較高的局部復(fù)發(fā)率[3-4]。因而目前臨床多在術(shù)后進行輔助化療，以控制腫瘤進展，改善臨床癥狀。FOLFOX-7屬FOLFOX系列，是直腸癌的一線化療方案，但腫瘤進展控制效果仍不滿意，且毒副反應(yīng)影響患者的生活質(zhì)量[5]。近年來有學(xué)者提出術(shù)后中醫(yī)藥輔助化療有助于提高腫瘤控制率，改善患者生活質(zhì)量[6]，但TME術(shù)后中醫(yī)治療尚缺乏規(guī)范性指南。本院自2015年開展中醫(yī)藥對比研究，在TME術(shù)后脾胃氣虛證的患者化療的同時進行加味四君子湯干預(yù)，探討加味四君子湯對術(shù)后化療效果的影響。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

納入2016年3月至2018年3月本院70例直腸癌脾胃氣虛證患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各35例。觀察組男22例，女13例;年齡（45.62±12.79）歲;BMI（20.14±3.38）kg/m2;分期：（1）T1N1M0 19例，（2）T2N1M0 9例，（3）T3N1M0 7例，（4）T2N2M0 0例;分化程度：高分化10例，中分化13例，低分化12例;腫瘤下緣距肛緣距離（6.24±1.87）cm;切除標本直徑（3.91±0.76）cm。對照組男20例，女15例;年齡（43.09±11.06）歲;BMI（21.32±2.95）kg/m2;分期：（1）T1N1M0 13例，（2）T2N1M0 7例，（3）T3N1M0 12例，（4）T2N2M0 3例;分化程度：高分化14例，中分化11例，低分化10例;腫瘤下緣距肛緣距離（6.41±2.02）cm;切除標本直徑（4.15±0.83）cm。兩組患者性別、年齡、BMI、腫瘤位置、分期、分化程度及手術(shù)腫瘤標本直徑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此次研究經(jīng)本院倫理委員會批準，且患者均簽署知情同意書。

1.2? 納入標準

（1）均經(jīng)TME手術(shù)病理證實為T1-3N1-2M0患者，無化療禁忌癥，且患者自愿同意化療。（2）患者年齡35～65歲，性別不限。（3）術(shù)后預(yù)計生存期>3個月。（4）均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]有關(guān)直腸癌脾胃氣虛證標準，主癥：①脘腹痞滿隱痛，勞累后加重或饑餓時疼痛;②疲乏無力;③大便溏瀉;④納呆。次癥：①面色無華;②四肢倦怠;③頭暈乏力;舌質(zhì)淡白，苔薄白或白膩，脈細或沉細。凡具有2項主癥加1項次癥或1項主癥加2項次癥，舌脈項基本符合即可確認為該證型。

1.3? 排除標準

（1）白血病總數(shù)低于4.0×109/L或血小板計數(shù)低于80×109/L者;（2）肝腎功能嚴重不全者;（2）合并有炎癥性腸病或其他原發(fā)性惡性腫瘤者、有消化道穿孔傾向者;（3）對試驗藥物過敏者;（4）有心、肝、腎功能嚴重疾病或功能障礙者、精神病或重度焦慮抑郁癥患者;（5）依從性不好或因身體狀況中途退出者;（6）有嚴重感染的患者。

1.4? 治療方法

1.4.1? 對照組? 化療方案：在術(shù)后4周內(nèi)開始化療，先靜脈滴注奧沙利鉑（第1天）（國藥準字H20143263，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司提供）100 mg/m2，3 h內(nèi)滴完;再靜脈滴注亞葉酸鈣（第1～5天）（國藥準字H20020609，輝瑞蘇州制藥有限公司提供）400 mg/m2，2 h內(nèi)滴完;再靜滴5-氟尿嘧啶（第1～5天）（國藥準字H21023380，沈陽藥大雷允上藥業(yè)有限責任公司提供）4～6 h，2 400 mg/m2。每3周為1個周期，共治療4個周期。

1.4.2? 觀察組? 化療開始同時給予加味四君子湯干預(yù)，干預(yù)周期化療方案同對照組，加味四君子湯組方：人參18 g，白術(shù)18 g，茯苓18 g，甘草12 g，陳皮10 g，半夏10 g，黃芪10 g;對于有形寒肢冷、腰膝酸軟明顯者可加用吳茱萸10 g，附子8 g，有五心煩熱、頭暈?zāi)垦Ｕ呖杉佑命S柏10 g，知母8 g，食欲不振、胃脘痞悶者加用山楂8 g，麥芽8 g。服用方法：每日1劑，水煎450 mL，分早、中、晚3次服用，每次150 mL，中藥均由本院煎藥房煎制。

1.5? 觀察指標

（1）記錄腫瘤進展情況，以局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移為腫瘤進展，計算腫瘤控制率=（總例數(shù)-腫瘤進展例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）根據(jù)中醫(yī)癥候積分標準[8]在治療結(jié)束后次日評估臨床療效，對脾胃氣虛證腹脹、便溏、神疲、納呆4個主要證候按Likert 0～3分進行評分，比較兩組臨床療效。（3）分別在治療前（術(shù)后當天）和治療后（治療結(jié)束后次日）取肘靜脈血3～5 mL，采用流式細胞儀（貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司）及配套試劑盒（批號：0498-2010）檢測CD3+、CD4+及CD8+水平，并計算CD3+/CD4+水平。（4）取肘靜脈血3～5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、酸性成纖維細胞生長因子（acidity fibroblast growth factor， aFGF）及堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）腫瘤生物學(xué)指標。試劑盒批號依次為京械注準20152400398（北京健平九星生物科技醫(yī)藥有限公司）、Ml-Elisa-0117（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）、JK-a-2167（上海晶抗生物工程有限公司）。（5）記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)分級按WHO化療藥物毒性反應(yīng)分度標準執(zhí)行[9]。見表1。對于Ⅰ度不良反應(yīng)囑患者調(diào)整飲食，補充營養(yǎng)，密切關(guān)注病情，對于Ⅱ度及Ⅲ度不良反應(yīng)患者給予對癥處理，對于Ⅳ度不良反應(yīng)予中斷治療。

1.6? 統(tǒng)計學(xué)方法

選用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以“x±s”表示，行t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，行連續(xù)性校正χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者腫瘤控制率比較

觀察組患者腫瘤局部復(fù)發(fā)1例，腫瘤控制率為97.14%（34/35），對照組患者腫瘤局部復(fù)發(fā)3例，遠處轉(zhuǎn)移1例，腫瘤控制率為88.57%（31/35）。觀察組腫瘤控制率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.862，P=0.353）。

2.2? 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組患者中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組腹脹、神疲、納呆、便溏及中醫(yī)證候總分均顯著低于對照組和治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 兩組患者治療前后免疫功能比較

治療前，兩組患者免疫功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后觀察組CD3+、CD4+及CD3+/CD4+顯著高于治療前和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4? 兩組患者治療前后腫瘤生物學(xué)指標比較

治療前，兩組患者患者腫瘤生物學(xué)指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后VEGF、aFGF及bFGF水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），觀察組治療后VEGF、aFGF及bFGF水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5? 兩組患者毒副反應(yīng)比較

觀察組化療期間胃腸道反應(yīng)、白細胞降低及中性粒細胞降低等毒副反應(yīng)的嚴重程度較對照組顯著減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗中未發(fā)生因嚴重不良反應(yīng)中斷治療的病例。見表5。

3 討論

直腸癌化療能顯著提高TME術(shù)后腫瘤局部控制率，延長患者無進展生存時間，其應(yīng)用價值已得到臨床公認[10-11]，F(xiàn)OLFOX-7是在FOLFOX-6基礎(chǔ)上改良而成，與既往FOLFOX化療系列方案相比，F(xiàn)OLFOX-7化療效果肯定，且劑量更為合理，臨床多中心研究證實FOLFOX-7化療能顯著降低臨床分期和術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)率[12]。但FOLFOX-7化療引起的毒副反應(yīng)仍可能影響患者生活質(zhì)量，甚至掩蓋手術(shù)效果。近年來中醫(yī)藥因其毒副作用少的特點，在抗腫瘤的治療中受到臨床醫(yī)師青睞。

中醫(yī)學(xué)無直腸癌病名，根據(jù)其臨床癥狀屬“腸僻”“臟毒”范疇，直腸癌患者因受濕熱邪氣侵襲，造成正氣不足、中焦受損，毒邪長期滯留腸道，損傷脈絡(luò)，最終形成腸僻。直腸癌根治術(shù)造成的創(chuàng)傷進一步損傷機體功能，脾胃運化失調(diào)，形成脾胃氣虛證候。四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，既往多項資料證實四君子湯具有抗胃腸黏膜損傷、增強腸道免疫功能及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能作用，已被廣泛用于消化性潰瘍的康復(fù)治療[13-14]。本研究在四君子湯基礎(chǔ)上加味，其中以人參、黃芪為君，益氣健脾，配以陳皮、白術(shù)、茯苓健脾滲濕，改善胃腸功能;半夏降逆止嘔，消痞散結(jié)，甘草益氣和中，調(diào)和諸藥。辨證論治是中醫(yī)治療的原則，直腸癌根治術(shù)后患者因體質(zhì)和伴隨癥狀不同，有偏陰虛或偏陽虛之別，本研究根據(jù)不同癥狀，加味用藥。對于有形寒肢冷、腰膝酸軟等腎陽虛表現(xiàn)者加用吳茱萸、附子等，對于有五心煩熱等陰虛內(nèi)熱表現(xiàn)者加用知母、黃柏，對于有食欲不振、胃脘痞悶等脾胃虛熱表現(xiàn)者加用山楂、麥芽。研究結(jié)果顯示治療后觀察組腹脹、神疲、納呆、便溏等癥狀積分均顯著低于對照組，提示加味四君子湯用于直腸癌術(shù)后患者能顯著改善臨床癥狀，提高術(shù)后生活質(zhì)量。

VEGF是機體重要的促血管生成因子，F(xiàn)GF則具有促進內(nèi)皮細胞增殖作用，既往研究證實VEGF和FGF能直接反映腫瘤生物學(xué)行為，體現(xiàn)腫瘤侵襲性和增殖水平[15]。本研究顯示觀察組治療后VEGF、aFGF及bFGF顯著低于對照組，說明加味四君子湯有助于控制腫瘤增殖速度，降低局部復(fù)發(fā)風險。本研究還顯示觀察組CD3+、CD4+及CD3+/CD4+較對照組和治療前顯著提高，說明加味四君子湯用于直腸癌術(shù)后能顯著改善機體免疫功能，這可能是加味四君子湯增效的機制之一。李傳剛等[16]研究顯示四君子湯可通過增加Fas和Fasl受體表達，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，動物試驗還顯示人參可通過改善機體免疫功能，激活免疫細胞對腫瘤細胞的特異性殺傷作用[17]，發(fā)揮抗腫瘤效果。本研究結(jié)果也表明患者腫瘤控制率和臨床癥狀改善效果均優(yōu)于對照組，但兩組腫瘤控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量小和觀察時間較短有關(guān)，其腫瘤控制效果有待今后進一步擴大樣本量，延長隨訪時間觀察等研究。

另外，本研究還顯示觀察組毒副反應(yīng)嚴重程度較對照組顯著減輕，這可能與加味四君子湯益氣健脾，調(diào)節(jié)機體臟腑功能，促進氣血運行，增強機體免疫功能有關(guān)。金赟等[18]研究還發(fā)現(xiàn)四君子湯能加快口腔黏膜細胞的凋亡，發(fā)揮保護胃腸功能的屏障保護作用，改善直腸癌患者術(shù)后生活質(zhì)量。Meta分析也顯示四君子湯聯(lián)合化療用于結(jié)直腸癌患者能顯著改善毒副反應(yīng)，促進機體功能的恢復(fù)[19]，與本文報道一致。

綜上所述，F(xiàn)OLFOX-7聯(lián)合加味四君子湯用于直腸癌TME術(shù)后治療，能顯著改善機體免疫功能，減輕術(shù)后化療的毒副反應(yīng)，提高臨床療效，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

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