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江口蘿卜豬STAT3基因多態(tài)性及生物信息學(xué)分析

2019-09-10 16:24吳雪張繼邱淦遠(yuǎn)楊茂林劉若余
關(guān)鍵詞:生物信息學(xué)

吳雪 張繼 邱淦遠(yuǎn) 楊茂林 劉若余

摘要:【目的】明確堿基突變對(duì)江口蘿卜豬STAT3基因mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)及其編碼蛋白二、三級(jí)結(jié)構(gòu)的影響,為更好地開(kāi)發(fā)利用江口蘿卜豬種質(zhì)資源打下基礎(chǔ)。【方法】利用江口蘿卜豬血樣提取基因組DNA構(gòu)建DNA池,采用混合DNA池結(jié)合PCR產(chǎn)物直接測(cè)序的方法對(duì)STAT3基因進(jìn)行多態(tài)性分析,篩選出SNP多態(tài)位點(diǎn)及估算等位基因頻率,并進(jìn)行生物信息學(xué)分析。【結(jié)果】從江口蘿卜豬血樣中擴(kuò)增獲得STAT3基因的24個(gè)外顯子,并篩選出7個(gè)SNPs位點(diǎn),分別是:Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon2-G74>A、Exon4-T81>A、Exon5-G57>A、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A。其中,Exon2-G74>A、Exon4-T81>A和Exon5-G57>A為同義突變,不改變其編碼氨基酸序列;Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A為錯(cuò)義突變,會(huì)導(dǎo)致其編碼氨基酸發(fā)生改變。Exon22-C43>A突變后致使最小自由能降低為 -755.90 kcal/mol,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性增強(qiáng);Exon2-A19>C、Exon5-G57>A和Exon5-C64>A突變均促使最小自由能增加,分別為 -754.00、-753.40和-752.60 kcal/mol,且導(dǎo)致mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)改變,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低,其中Exon5-G57>A突變導(dǎo)致mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)完全改變。Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A突變均可導(dǎo)致編碼蛋白二、三級(jí)結(jié)構(gòu)的改變,具體表現(xiàn)為α-螺旋增加、β-折疊減少,而無(wú)規(guī)則卷曲除Exon2-A19>C突變呈增加趨勢(shì)外,其他突變均呈減少趨勢(shì)。其中,Exon2-G20>C突變對(duì)蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)影響最大,而Exon2-A19>C突變的影響最小?!窘Y(jié)論】從江口蘿卜豬STAT3基因的24個(gè)外顯子上檢測(cè)出7個(gè)SNPs位點(diǎn),其中Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A 4個(gè)為錯(cuò)義突變,除了造成編碼氨基酸改變外,還導(dǎo)致mRNA及編碼蛋白二、三級(jí)結(jié)構(gòu)的改變,進(jìn)而可能對(duì)STAT3蛋白的功能造成影響。

關(guān)鍵詞: 江口蘿卜豬;STAT3基因;SNP位點(diǎn);錯(cuò)義突變;生物信息學(xué)

中圖分類號(hào): S828.89? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A 文章編號(hào):2095-1191(2019)03-0461-07

0 引言

【研究意義】江口蘿卜豬是貴州省的優(yōu)良地方豬種之一,主要分布于貴州銅仁市江口縣及其毗鄰的松桃和碧江等縣,具有耐粗飼、適應(yīng)性強(qiáng)、肉質(zhì)細(xì)嫩等特點(diǎn),深受當(dāng)?shù)厝罕姷南矏?ài)(燕志宏等,2010),但江口蘿卜豬存在生長(zhǎng)緩慢、瘦肉率低等缺陷(毛同輝等,2015)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducers and activators of transcription,STAT)是胞質(zhì)中的調(diào)控因子,也是一種調(diào)控蛋白,具有N端片段保守序列、DNA結(jié)合區(qū)、SH2結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域和C端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)等功能區(qū)域(Isozaki et al.,2008)。JAK-STAT通路是細(xì)胞中的重要信號(hào)通路,負(fù)責(zé)調(diào)控多種細(xì)胞因子,包括生長(zhǎng)激素等相關(guān)基因(Richard and Stephens,2011;Clifford and Ward,2013)。因此,深入研究STAT對(duì)江口蘿卜豬生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控機(jī)制,對(duì)利用分子輔助選育改良品種缺陷具有重要意義?!厩叭搜芯窟M(jìn)展】STAT蛋白主要位于胞質(zhì)中,當(dāng)細(xì)胞因子與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,促使與受體偶聯(lián)的JAK活化,繼而結(jié)合STAT蛋白使其發(fā)生磷酸化修飾,活化STAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因結(jié)合,從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄(Khatib et al.,2009;Wang and Huang,2010)。STAT蛋白家族總共有7個(gè)成員,分別是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6(Kaplan,2013)。其中,STAT3是一種存在于細(xì)胞質(zhì)中并在酪氨酸磷酸化信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用的功能蛋白,也是一種細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子,依賴于細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子等配體的激活而調(diào)控基因表達(dá)(Buettner et al.,2002)。STAT3可與STAT1形成異源二聚體或自成同源二聚體進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因啟動(dòng)子結(jié)合,而調(diào)節(jié)基因表達(dá)(Herrington et al.,2000)。STAT3最早被發(fā)現(xiàn)作為IL-6信號(hào)傳遞過(guò)程中的中介因子調(diào)控免疫反應(yīng)(Hirano et al.,2000),近年來(lái)諸多研究相繼報(bào)道了STAT3的其他生理功能,如對(duì)肝臟快速反應(yīng)蛋白的調(diào)控作用(Subramaniam et al.,2013),敲除STAT3基因?qū)е略缙谂咛ニ劳龅龋∣hkubo et al.,2013)。STAT3基因在瘦素介導(dǎo)下對(duì)生物體的能量平衡也具有一定作用(Wallenius et al.,2002;于月等,2013)。郭弈瑞(2014)研究表明,STAT3基因多態(tài)性與肥胖易感性具有一定的相關(guān)性;馬祖亮(2014)也研究發(fā)現(xiàn),我國(guó)漢族人群中STAT3基因多態(tài)性具有影響超重、肥胖和脂類代謝紊亂的潛力。此外,STAT3蛋白可作為轉(zhuǎn)錄因子參與生長(zhǎng)激素等調(diào)節(jié)過(guò)程,從轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá),繼而調(diào)控動(dòng)物的生長(zhǎng)發(fā)育。馬佩云(2010)以健康的雄性昆明小白鼠骨骼肌細(xì)胞為研究對(duì)象,分別采用AG490和IL-11進(jìn)行處理,從細(xì)胞水平上證明JAK2-STAT3信號(hào)通路會(huì)對(duì)骨骼肌發(fā)育和能量代謝相關(guān)基因表達(dá)產(chǎn)生影響?!颈狙芯壳腥朦c(diǎn)】目前,有關(guān)STAT3基因在人類及結(jié)合JAK-STAT信號(hào)通路的研究較多,但STAT3基因在豬等家畜中的相關(guān)研究鮮見(jiàn)報(bào)道?!緮M解決的關(guān)鍵問(wèn)題】構(gòu)建江口蘿卜豬DNA池后直接測(cè)序分析,然后運(yùn)用DNASTAR等在線軟件分析篩選出SNP多態(tài)位點(diǎn)及估算等位基因頻率,并進(jìn)行生物信息學(xué)分析,明確堿基突變對(duì)江口蘿卜豬STAT3基因mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)及其編碼蛋白二、三級(jí)結(jié)構(gòu)的影響,為更好地開(kāi)發(fā)利用江口蘿卜豬種質(zhì)資源打下基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1. 1 DNA提取及DNA池構(gòu)建

56頭江口蘿卜豬血樣均采自貴州江口縣,采用Ezup柱式基因組提取試劑盒(血液)提取基因組DNA?;蚪MDNA以1.0%瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行檢測(cè),DNA濃度使用NanoDrop 2000超微量紫外分光光度計(jì)進(jìn)行測(cè)量,每個(gè)樣本重復(fù)3次。將所有樣本DNA濃度調(diào)整至100 ng/μL,然后各取5.0 μL混合,構(gòu)建DNA池。

1. 2 引物設(shè)計(jì)合成及PCR擴(kuò)增

參考NCBI上已公布的豬STAT3基因序列(GenBank登錄號(hào)NC_010454.4),運(yùn)用Primer Premier 5.0設(shè)計(jì)15對(duì)特異性引物,所有引物由生工生物工程(上海)股份有限公司合成,各引物序列及其最適退火溫度等信息見(jiàn)表1。PCR反應(yīng)體系20.0 μL:2×Taq PCR Master Mix 10.0 μL,DNA模板2.0 μL,上、下游引物(10 μmol/L)各2.0 μL,ddH2O 4.0 μL。擴(kuò)增程序:95 ℃預(yù)變性5 min;95 ℃ 30 s,退火30 s、72 ℃ 30 s,進(jìn)行35個(gè)循環(huán);72 ℃延伸10 min。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物采用1.0%瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行檢測(cè)。

1. 3 測(cè)序分析及等位基因頻率估算

選擇1.0%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)后條帶單一且明亮清晰的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物,送至生工生物工程(上海)股份有限公司進(jìn)行雙向測(cè)序。測(cè)序結(jié)果采用DNASTAR中的SeqMan分析測(cè)序峰圖,并與參考序列進(jìn)行比對(duì)以篩選出SNP位點(diǎn)。同時(shí),采用MWSnap v3.0測(cè)量等位基因?qū)?yīng)的峰高,根據(jù)公式Ai=Bi/(B1+B2)估算等位基因頻率。

1. 4 生物信息學(xué)分析

采用RNAfold(http://rna.tbi.univie.ac.at/cgi-bin/RNAfold.cgi)預(yù)測(cè)單核苷酸突變前、后mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu);運(yùn)用PredictProtein(https://www.predictprotein.org/)預(yù)測(cè)突變前、后編碼蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu),并以SWISS-MODEL(https://www.swissmodel.expasy.org/)預(yù)測(cè)突變前、后編碼蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果與分析

2. 1 PCR擴(kuò)增結(jié)果

以基因組DNA為模板,通過(guò)PCR分別擴(kuò)增獲得江口蘿卜豬STAT3基因的24個(gè)外顯子(Exon)片段,部分?jǐn)U增產(chǎn)物的1.0%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)結(jié)果。清晰觀察到圖譜中的條帶單一、明亮清晰,且無(wú)拖帶等現(xiàn)象,說(shuō)明擴(kuò)增效果好,與預(yù)期效果相符。

2. 2 測(cè)序分析結(jié)果

擴(kuò)增產(chǎn)物送至生工生物工程(上海)股份有限公司進(jìn)行雙向測(cè)序,然后通過(guò)DNASTAR和BLAST等在線分析軟件與參考序列進(jìn)行比對(duì)分析,發(fā)現(xiàn)其高度同源性,并篩選出7個(gè)SNPs位點(diǎn)。將各外顯子的第1個(gè)堿基定義為+1,則這7個(gè)SNPs位點(diǎn)分別為:Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon2-G74>A、Exon4-T81>A、Exon5-G57>A、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A。其中,Exon2-G74>A、Exon4-T81>A和Exon5-G57>A為同義突變,不會(huì)引起編碼氨基酸改變,但由于存在簡(jiǎn)并密碼子且使用頻率不同,也可能會(huì)導(dǎo)致基因的表達(dá)差異;Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A為錯(cuò)義突變,可導(dǎo)致其mRNA編碼氨基酸改變,具體表現(xiàn)(表2):Exon2-A19>C突變導(dǎo)致絲氨酸突變?yōu)榫彼幔⊿er→Arg),Exon2-G20>C突變導(dǎo)致絲氨酸突變?yōu)樘K氨酸(Ser→Thr),Exon5-C64>A突變導(dǎo)致谷氨酰胺突變?yōu)橘嚢彼幔℅ln→Lys),Exon22-C43>A突變導(dǎo)致脯氨酸突變?yōu)楣劝滨0罚≒ro→Gln)。

2. 3 等位基因頻率估算結(jié)果

采用MWSnap v3.0測(cè)量江口蘿卜豬STAT3基因各SNP位點(diǎn)對(duì)應(yīng)的峰高,計(jì)算出等位基因頻率。由表2可看出,2號(hào)外顯子(Exon2)上存在3個(gè)突變位點(diǎn),且突變頻率均較高,而其他幾個(gè)外顯子上的突變頻率較低,說(shuō)明相對(duì)于外顯子2,其他外顯子可能更加保守。

2. 4 生物信息學(xué)分析結(jié)果

2. 4. 1 mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果 采用RNAfold預(yù)測(cè)江口蘿卜豬STAT3基因突變前后各基因型mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)。Exon2-G20>C、Exon2-G74>A、Exon4-T81>A和Exon22-C43>A突變均未導(dǎo)致mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,僅Exon22-C43>A突變后致使最小自由能降低為-755.90 kcal/mol,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性增強(qiáng),而其他3個(gè)突變致使最小自由能分別增加至-754.00、 -754.60和-750.10 kcal/mol,導(dǎo)致結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低。Exon2-A19>C、Exon5-G57>A和Exon5-C64>A突變均促使最小自由能增加,分別為-754.00、-753.40和-752.60 kcal/mol,且導(dǎo)致mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)改變,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低,其中,Exon5-G57>A突變導(dǎo)致mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)完全改變,可能對(duì)蛋白翻譯有明顯影響。

2. 4. 2 編碼蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果 采用PredictProtein對(duì)江口蘿卜豬STAT3基因不同基因型編碼蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè),結(jié)果(表3)表明,Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A突變均會(huì)導(dǎo)致編碼蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)的改變,具體表現(xiàn)為α-螺旋增加、β-折疊減少,而無(wú)規(guī)則卷曲除Exon2-A19>C突變呈增加趨勢(shì)外,其他突變均呈減少趨勢(shì)。其中,Exon2-G20>C突變對(duì)編碼蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)影響最大,而Exon2-A19>C突變的影響最小。

2. 4. 3 編碼蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)果 利用SWISS-MODEL對(duì)江口蘿卜豬STAT3基因不同基因型編碼蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)。Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A、E-xon22-C43>A突變均會(huì)導(dǎo)致編碼蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。

3 討論

STAT蛋白家族是JAK-STAT信號(hào)通路中的重要調(diào)控因子,調(diào)控著多種細(xì)胞因子信號(hào)通路(Kaplan,2013)。STAT3是其中的重要一員,對(duì)生物的生長(zhǎng)發(fā)育起重要調(diào)控作用。許多細(xì)胞因子受體,如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFGR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEFGR)等均可促進(jìn)STAT3活化,而參與生長(zhǎng)調(diào)節(jié)過(guò)程(Chung et al.,2017)。當(dāng)IL6和IL10等細(xì)胞因子與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合后,此時(shí)受體還能結(jié)合同源或異源的寡聚蛋白,同時(shí)激活與其偶聯(lián)的JAKs;隨后激活的JAKs可促使STAT3蛋白C端的酪氨酸殘基磷酸化,進(jìn)而形成同源二聚體或與STAT1形成異源二聚體進(jìn)入細(xì)胞核,與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用共同調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)(宋舟等,2012)。STAT3在早期胚胎腦發(fā)育階段高度表達(dá),但后期表達(dá)呈下調(diào)趨勢(shì)。早期STAT3基因高度表達(dá)有利于內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和穩(wěn)定,后期表達(dá)下調(diào)則可促進(jìn)相鄰細(xì)胞的神經(jīng)元分化(Zhao et al.,2016)。此外,受外部刺激時(shí),STAT3信號(hào)通路被激活并激發(fā)其C端酪氨酸705區(qū)磷酸化,提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元六聚物在STAT3信號(hào)通路上游信號(hào)的轉(zhuǎn)錄活動(dòng),而增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元六聚物的表達(dá)(Lee et al.,2013),說(shuō)明STAT3基因?qū)\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的發(fā)育也有調(diào)控作用。楊永強(qiáng)等(2013)以務(wù)川黑牛和貴州荷斯坦奶牛構(gòu)建DNA池并擴(kuò)增STAT3基因啟動(dòng)子,篩選出7個(gè)SNPs位點(diǎn),發(fā)現(xiàn)Promoter322-A>G可能是影響肉牛生長(zhǎng)性狀的重要功能性SNP位點(diǎn);Tripathi等(2017)發(fā)現(xiàn)STAT3是調(diào)控人類Th17細(xì)胞早期分化的關(guān)鍵因子??梢?jiàn),STAT3基因的研究不僅在疾病治療及預(yù)防上具有很高價(jià)值,還有助于揭示其對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育的作用機(jī)制。

本研究利用江口蘿卜豬血樣提取基因組DNA構(gòu)建DNA池,首次從江口蘿卜豬血樣中擴(kuò)增獲得STAT3基因的全部外顯子,并篩選出7個(gè)SNPs位點(diǎn):Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon2-G74>A、Exon4- T81>A、Exon5-G57>A、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A,分別位于第2、4、5和22號(hào)外顯子上,其余外顯子均未檢測(cè)到SNP位點(diǎn)。說(shuō)明其他外顯子相較于這4個(gè)外顯子可能更加保守,突變頻率更低,也可能由于樣本容量較小所致,具體原因有待進(jìn)一步研究證實(shí)。在這7個(gè)SNPs位點(diǎn)中,Exon2-G74>A、Exon4-T81>A和Exon5-G57>A為同義突變,Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A為錯(cuò)義突變。本研究還發(fā)現(xiàn),外顯子2上3個(gè)突變位點(diǎn)的突變頻率均最高,說(shuō)明其他外顯子相對(duì)更加保守。此外,通過(guò)預(yù)測(cè)堿基突變前后的mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)只有Exon22-C43>A突變后致使最小自由能減小為-755.90 kcal/mol,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性增強(qiáng),其他突變則導(dǎo)致最小自由能增加,穩(wěn)定性減弱,尤其是Exon2-A19>C、Exon5-G57>A和Exon5-C64>A突變導(dǎo)致mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)改變,且有可能對(duì)STAT3蛋白的翻譯造成影響。Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A 4個(gè)錯(cuò)義突變還會(huì)導(dǎo)致編碼蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,如α-螺旋增加、β-折疊減少等,對(duì)編碼蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)也有一定影響,但這些變化對(duì)STAT3蛋白的功能是否產(chǎn)生影響還有待進(jìn)一步探究。

本研究從江口蘿卜豬STAT3基因的24個(gè)外顯子上檢測(cè)出7個(gè)SNPs位點(diǎn),且均無(wú)文獻(xiàn)記載;通過(guò)預(yù)測(cè)堿基突變前后的mRNA及翻譯蛋白結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)其中4個(gè)錯(cuò)義突變有可能改變STAT3基因表達(dá),而對(duì)江口蘿卜豬的生長(zhǎng)發(fā)育造成影響。該結(jié)論有助于深入研究STAT3基因在豬生產(chǎn)性能開(kāi)發(fā)上的作用,為江口蘿卜豬的分子育種打下基礎(chǔ)。

4 結(jié)論

從江口蘿卜豬STAT3基因的24個(gè)外顯子上檢測(cè)出7個(gè)SNPs位點(diǎn),其中Exon2-A19>C、Exon2-G20>C、Exon5-C64>A和Exon22-C43>A 4個(gè)為錯(cuò)義突變,除了造成編碼氨基酸改變外,還導(dǎo)致mRNA及編碼蛋白二、三級(jí)結(jié)構(gòu)的改變,進(jìn)而可能對(duì)STAT3蛋白的功能造成影響。

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(責(zé)任編輯 蘭宗寶)

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