董遠(yuǎn)　來要良　馬致潔　劉永　趙奎君

摘要?目的：探討珍珠燙傷膏對(duì)葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium，DSS）誘導(dǎo)小鼠腸道炎性反應(yīng)的療效。方法：采用DSS誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）模型，隨機(jī)分為空白組、模型組、美沙拉嗪（Mesalazine，Mes）組和珍珠燙傷膏（Pearl Scald Ointment，Pso）低（Pso1）、高劑量組（Pso2），每組10只。給藥10 d，觀察并分析小鼠體質(zhì)量、結(jié)腸長(zhǎng)度、病理評(píng)分及炎性反應(yīng)因子等方面的變化。結(jié)果：與模型組比較，珍珠燙傷膏各劑量組小鼠的疾病活動(dòng)指數(shù)、結(jié)腸病變?cè)u(píng)分、HE染色病變?cè)u(píng)分及炎性反應(yīng)因子水平均顯著下降，由UC引起的體質(zhì)量及結(jié)腸長(zhǎng)度縮短均有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：珍珠燙傷膏對(duì)DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎有顯著地改善作用，提示其對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有一定的治療作用。

關(guān)鍵詞?珍珠燙傷膏;潰瘍性結(jié)腸炎;灌腸療法;葡聚糖硫酸鈉;美沙拉嗪;疾病活動(dòng)指數(shù);腫瘤壞死因子;白細(xì)胞介素-6;中藥

Therapeutic Effects of Pearl Scald Ointment in Rats with Ulcerative Colitis

Dong Yuan1，Lai Yaoliang2，Ma Zhijie1，Liu Yong2，Zhao Kuijun1

（1 Department of Chinese Pharmacy，Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100050，China; 2 Beijing Xuanwu Traditional Chinese Medical Hospital，Beijing 100000，China）

Abstract?Objective：To explore the therapeutic effects of Pearl Scald Ointment in rats with ulcerative colitis（UC）induced by dextran sulfate sodium（DSS）. Methods：The UC rats induced by DSS were randomly divided into the normal control（NC）group，model group，Mesalazine（Mes）group，low and high dose groups of Pearl Scald Ointment（Pso）with 10 rats per group. After administration for 10 days，the changes of body weight，colon length，pathological scores and inflammatory factors in rats were observed and analyzed. Results：Compared with the model group，the disease activity indexes，colon lesion scores，HE staining lesion scores and levels of inflammatory factors of rats in each dose group of Pso were significantly decreased. The body weight and shorted colon length caused by UC were improved with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion：Pso has significant improvement effects on rats with UC induced by DSS，which suggests that it has a certain therapeutic effects on rats with UC.

Key Words?Pearl Scald Ointment; Ulcerative colitis; Enema therapy; Dextran Sulfate Sodium; Mesalazine; Disease activity indexes; Tumor necrosis factor; Interleukin-6; Herbal medicine

中圖分類號(hào)：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.03.017

潰瘍性結(jié)腸炎是一種不明原因的直腸和結(jié)腸的慢性非特異性炎性反應(yīng)。主要臨床表現(xiàn)有：反復(fù)腹痛、腹瀉、黏液樣血便等[1]。UC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與免疫、遺傳和炎性反應(yīng)因子等因素有關(guān)[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類及免疫制劑類藥物為主。這些藥物雖然療效明確，但是也伴隨著不良反應(yīng)大、易耐藥以及在部分頑固性病例上療效不理想等問題[3]。近些年研發(fā)的生物、免疫制劑等新型藥物也因其價(jià)格昂貴、易復(fù)發(fā)等原因，難以完全滿足臨床使用的需要[4]。因此，尋找更加安全、有效、廉價(jià)的藥物和治療手段成為近些年研究的重點(diǎn)。

珍珠燙傷膏為北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，其主要由黃芩、黃連、黃柏、大黃、珍珠粉、地龍等藥物組成，具有抗感染，止痛，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合等功效，主要用于燒傷創(chuàng)面的治療。而臨床中發(fā)現(xiàn)，使用珍珠燙傷膏灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效良好，并具有減少腸道刺激、避免復(fù)發(fā)等優(yōu)勢(shì)[5]，其在多年的治療使用中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，但目前尚缺乏針對(duì)性的基礎(chǔ)研究。

本文采用DSS誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型，觀察并分析實(shí)驗(yàn)前后小鼠體質(zhì)量、結(jié)腸長(zhǎng)度、DAI評(píng)分、病理評(píng)分、炎性因子等方面的變化，以期明確珍珠燙傷膏對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用，為臨床的經(jīng)驗(yàn)用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1?材料與方法

1.1?材料

1.1.1?動(dòng)物?SPF級(jí)C57小鼠，8周齡，雄性，購(gòu)自斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)為SCXK（京）-2016-0002。動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境為清潔級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房，20～22 ℃，40%～70% 12 h黑暗/光照循環(huán)。動(dòng)物飼養(yǎng)使用的標(biāo)準(zhǔn)鼠飼料和水以及所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均按照首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院動(dòng)物倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

1.1.2?藥物?珍珠燙傷膏（北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供，生產(chǎn)批號(hào)：171123），美沙拉秦腸溶片（Losan Pharma GmbH，德國(guó)，生產(chǎn)批號(hào)：18A19）。

1.1.3?試劑與儀器?硫酸葡聚糖（Dextran sulphate sodium，36000-50000，MP公司，美國(guó)，31404），小鼠腫瘤壞死因子α（TNF-α）ELISA試劑盒（eBioscience公司，美國(guó)，批號(hào)：4331720）;小鼠IL-6酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（湛江科聯(lián)生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：221070422）、多聚甲醛（萬華化學(xué)（寧波）有限公司，20180301）。電子分析天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司，型號(hào)：PL-203）;超純水器（Millipore Inc，法國(guó)，型號(hào)：A10）;SpectraMax酶標(biāo)儀（Molecular Devices，美國(guó)，型號(hào)：M3）;超低溫冰箱（Thermo electron，美國(guó)，型號(hào)：Forma-86C）;鍋旋混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠，型號(hào)：XW-80C）;高速組織勻漿機(jī)（IKA，德國(guó)，型號(hào)：T10）;Leica石蠟切片機(jī)（上海萊卡儀器有限公司，型號(hào)：RM2016）;光學(xué)顯微鏡（Olympus公司，日本，型號(hào)：CKX41）

1.2?方法

1.2.1?分組與模型制備?C57小鼠，隨機(jī)分為5組：正常組、DSS誘導(dǎo)的UC模型組，陽性藥組美沙拉組，Pso低劑量組和Pso高劑量組。每組動(dòng)物10只。實(shí)驗(yàn)時(shí)間一共為10 d，給藥期及造模期時(shí)間和藥物用法用量如表1和圖1所示，正常組及模型組給予相同體積的生理鹽水。模型組小鼠自由飲用2.5%的DSS溶液7 d（每只小鼠每天平均飲水量約為4.3～4.5 mL）[6]。正常飲水飲食，每天更換墊料，保證室溫20～22 ℃造模過程中，每天觀察小鼠狀態(tài)，記錄體質(zhì)量，攝食量。

1.2.2?給藥方法?陽性藥組給以美沙拉嗪腸溶片[50 mg/（kg·d）]，Pso低劑量組給以珍珠燙傷膏5 g/（kg·d）（采用人與小鼠給藥劑量方法折算出小鼠給藥的等效劑量），Pso高劑量組[10 g/（kg·d）]。珍珠燙傷膏采用38 ℃加熱溶化后灌腸給藥[7]。

1.2.3?檢測(cè)指標(biāo)與方法

1.2.3.1?疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）評(píng)價(jià)?在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，每天9：00及15：00定時(shí)檢查小鼠的精神、活動(dòng)及排便情況，并對(duì)小鼠精神狀態(tài)、糞便軟硬程度及糞便隱血情況進(jìn)行記錄，2次/d。根據(jù)結(jié)果進(jìn)行疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)價(jià)。疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)價(jià)：在造模及給藥期間，每天觀察并記錄小鼠的體質(zhì)量變化、糞便性狀及便血情況，按照疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。見表2。評(píng)分依據(jù)為：黏著于肛門的水樣便為稀便，不黏著于肛門的糊狀大便為半稀便，成型大便為正常便。計(jì)算方法為：DAI=（體質(zhì)量下降分值+糞便性狀分值+便血情況分值）/3[8]。

1.2.3.2?結(jié)腸長(zhǎng)度測(cè)定?第10天處死小鼠，取出結(jié)腸，用標(biāo)尺測(cè)量結(jié)腸長(zhǎng)度變化。計(jì)算各組平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差，進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.3.3?結(jié)腸病變?cè)u(píng)分?第10天處死各組小鼠，取出整段結(jié)腸并縱行剖開，用冷生理鹽水沖洗清潔數(shù)次，濾紙濾干，展開平鋪并用大頭針固定，肉眼觀察結(jié)腸黏膜炎性反應(yīng)及潰瘍情況，參照表3所列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分[9]。

1.2.3.4?結(jié)腸HE染色及病變?cè)u(píng)分?取結(jié)腸組織，用生理鹽水沖洗腸腔，用4%多聚甲醛固定12 h，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色。染色后觀察組織學(xué)改變，根據(jù)上皮細(xì)胞形態(tài)、多少及炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)情況，參照評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲法評(píng)分[10]。見表4。以小鼠組織學(xué)評(píng)分作為判斷炎性反應(yīng)程度的主要標(biāo)準(zhǔn)，由于正常小鼠腸黏膜內(nèi)也可能有少量白細(xì)胞浸潤(rùn)，因此以組織學(xué)分值大于1作為炎性反應(yīng)產(chǎn)生的病理學(xué)基線。由2位病理科醫(yī)師分別雙盲閱片，結(jié)果取均值。

1.2.3.5?血清中細(xì)胞因子測(cè)定?造模及給藥期間每日對(duì)動(dòng)物進(jìn)行檢查和稱重。于第10天留取血液，用ELISA試劑盒測(cè)定TNF-α、IL-6含量，具體步驟按試劑盒說明書進(jìn)行操作[11]。

1.3?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 18統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?小鼠的一般情況?空白組小鼠進(jìn)食、飲水量及活動(dòng)均正常，無腹瀉便血。模型組小鼠與空白組比較，飲食及活動(dòng)減少，體質(zhì)量明顯下降，出現(xiàn)較嚴(yán)重的稀便及便血癥狀。共死亡3只。陽性藥組及珍珠燙傷膏低、高計(jì)量組小鼠與模型組比較，飲食及活動(dòng)增多，稀便及便血癥狀有所改善。陽性藥組死亡1只，珍珠燙傷膏低、高劑量組各死亡2只。

2.2?小鼠體質(zhì)量及疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）變化情況??空白組小鼠飲食、活動(dòng)及排便情況均正常。模型組小鼠在飲入2.5%DSS后，隨即出現(xiàn)體質(zhì)量下降，從第4天開始，體質(zhì)量下降較為明顯，并出現(xiàn)嚴(yán)重便血、腹瀉等情況。給予珍珠燙傷膏后，小鼠體質(zhì)量減輕癥狀有所改善（P<0.05）。見圖2。與空白組比較，模型組DAI評(píng)分顯著增高（P<0.05）。Pso低、高劑量組分別與模型組比較，DAI評(píng)分均顯著降低（P<0.05），說明珍珠燙傷膏低、高劑量組對(duì)小鼠腹瀉、便血及體質(zhì)量下降等情況均有一定的改善作用。見圖3。

2.3?結(jié)腸長(zhǎng)度變化?模型組小鼠結(jié)腸長(zhǎng)度明顯縮短，與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。給予低、高劑量Pso及陽性藥物后，結(jié)腸長(zhǎng)度與模型組比較顯著增加（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明珍珠燙傷膏對(duì)UC引起的小鼠結(jié)腸縮短有改善作用。見圖4。

2.4?結(jié)腸病變?cè)u(píng)分變化情況?結(jié)腸病變?cè)u(píng)分結(jié)果表明，正常組小鼠結(jié)腸情況正常，未見明顯充血。而模型組小鼠結(jié)腸有不同程度的充血，其中部分小鼠結(jié)腸出現(xiàn)嚴(yán)重的潰瘍，與空白組比較，其病變?cè)u(píng)分顯著增高（P<0.05）。而Pso低、高劑量組動(dòng)物腸黏膜損傷情況均有所好轉(zhuǎn)（與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明珍珠燙傷膏對(duì)UC引起的小鼠結(jié)腸潰瘍有改善作用。見圖5。

2.5?結(jié)腸HE染色結(jié)果及病變?cè)u(píng)分?通過HE染色對(duì)結(jié)腸炎性反應(yīng)和潰瘍的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。顯微鏡下觀察結(jié)果，正常組（如圖6A）小鼠黏膜層腸腺排列緊密，腸腺上皮細(xì)胞形態(tài)正常（如箭頭1），模型組（如圖6B）小鼠結(jié)腸可見明顯潰瘍，黏膜層腸腺及上皮完全喪失，并伴有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（如箭頭2），炎性反應(yīng)侵及黏膜下層及肌層（如箭頭3）;各觀察組（如圖6C-E）小鼠在美沙拉嗪或Pso低、高劑量給藥后，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少，腸黏膜上皮細(xì)胞完整性有所轉(zhuǎn)歸（如箭頭4），結(jié)腸黏膜損傷有所改善。病變?cè)u(píng)分如圖7所示，與空白組比較，模型組病變?cè)u(píng)分顯著增高（P<0.05）。與模型組比較，Pso低、高劑量組經(jīng)給藥后，病理評(píng)分顯著降低（P<0.05）。說明珍珠燙傷膏對(duì)DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠腸黏膜有一定的修復(fù)作用。

2.6?鼠血清中TNF-α、IL-6的含量變化?模型組小鼠血清中TNF-α、IL-6的含量均顯著高于空白對(duì)照組（P<0.05）;陽性藥組及Pso低、高劑量組小鼠血清中TNF-α、IL-6的含量與模型組比較均顯著降低（P<0.05）。說明珍珠燙傷膏可降低由DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠血清中炎性細(xì)胞因子的含量。見圖8、9。

3?討論

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與免疫、遺傳和炎性反應(yīng)因子有關(guān)。我國(guó)的潰瘍性結(jié)腸炎患者以中青年為主，病情以輕中度多見[12]。病變部位50%～70%位于直腸及乙狀結(jié)腸。病變黏膜的表面呈顆粒狀、彌漫性充血、水腫、灶性出血，潰瘍及糜爛。組織病理檢查可見黏膜及黏膜下層有大量的漿細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[13]。治療藥物主要以氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類及免疫制劑類為主[14]。但是，因其不良反應(yīng)較多和價(jià)格昂貴等問題，使得這些藥物并不能完全滿足臨床的需要[15]。因此，有更多的臨床醫(yī)生開始將目光聚焦在我國(guó)傳統(tǒng)中藥方劑上，在中醫(yī)藥的寶庫(kù)中探尋新的治療方法。

在中醫(yī)理論中，潰瘍性結(jié)腸炎根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“腸癖”“腸風(fēng)”“泄瀉”“休息痢”等范疇[16]，各方醫(yī)家對(duì)于病機(jī)的認(rèn)識(shí)雖不甚相同，但都大致可歸結(jié)為人體先天不足或后天失和，加之外感時(shí)邪、飲食不潔（節(jié)）或情志內(nèi)傷等因素，導(dǎo)致體內(nèi)氣機(jī)運(yùn)行不暢、水液代謝失調(diào)，濕熱內(nèi)阻大腸而成[17]。中藥治療潰瘍性結(jié)腸炎應(yīng)用健脾益氣、活血化瘀、清熱解毒、燥濕澀腸、止瀉等方法，療效確切，能夠明顯改善患者腹瀉、便血等癥狀，并且痊愈率高、復(fù)發(fā)率低[18-20]。其中，中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎，可使藥物直達(dá)病灶，修復(fù)潰瘍面，改善血液循環(huán)，降低毛細(xì)血管通透性從而抑制滲出，改善炎性反應(yīng)癥狀，并且其避免了口服首過效應(yīng)，增加了生物利用度，逐漸被人們所重視并加以利用[21]。

臨床發(fā)現(xiàn)采用珍珠燙傷膏灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎，可以較好地控制炎性反應(yīng)癥狀，促進(jìn)潰瘍愈合，尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。其組成中大黃清熱瀉火，利濕退黃。黃連、黃柏清熱燥濕，其對(duì)金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌等病原微生物有抑制作用。黃芩祛濕熱，其黃芩素、黃芩苷等有效成分具有抗炎作用。珍珠粉可解毒生肌。罌粟殼為澀腸止瀉常用藥，尤適用于久瀉久利，和地龍還可活血化瘀，收斂生肌[22]。諸藥合用，可清熱解毒，去腐生肌，收濕斂瘡，符合UC的中醫(yī)辨證。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，由DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠，在經(jīng)過珍珠燙傷膏灌腸治療后，疾病活動(dòng)指數(shù)、結(jié)腸病變?cè)u(píng)分及HE染色病變?cè)u(píng)分均顯著下降，由UC引起的體質(zhì)量下降及結(jié)腸長(zhǎng)度縮短均有所改善，同時(shí)可以降低血清中炎性細(xì)胞因子的含量，說明珍珠燙傷膏對(duì)由DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠有一定的治療作用，能夠明顯改善其腹瀉、便血等癥狀，降低結(jié)腸炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，保護(hù)結(jié)腸黏膜。在分子水平上，Pso能夠下調(diào)DSS誘導(dǎo)的UC小鼠血清中炎性指標(biāo)IL-6和TNA-α的表達(dá)。本實(shí)驗(yàn)初步明確了珍珠燙傷膏治療潰瘍性結(jié)腸炎的體內(nèi)藥效。

綜上所述，通過本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，明確了珍珠燙傷膏治療UC的藥效，為臨床經(jīng)驗(yàn)用藥提供了科學(xué)依據(jù)，但是其治療UC的分子機(jī)制尚不確切，可能與調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜RNA的表達(dá)水平、提高SOD活性及降低MDA、MPO等因素有關(guān)，故仍須進(jìn)一步探索研究。

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