遲秀娥 張倩 康靜蕊 李文東 韓中千

河北滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 061000

Klinefelter綜合征簡稱克氏綜合征，又稱先天性精曲小管發(fā)育不全，以睪丸曲細精管進行性玻璃樣變?yōu)橹饕卣?，為性染色體異常疾病?；鶎俞t(yī)院因?qū)Υ瞬〉恼J識不夠而常常漏診。此類患者中糖尿病發(fā)病率增加，故多因糖尿病就診于內(nèi)分泌科?，F(xiàn)將河北滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的兩例患者的臨床特點進行分析。

1 病例資料

病例1 患者男性，50歲。因發(fā)現(xiàn)血糖升高30年，右足第一足趾破潰3個月入院?；颊?0年前因口干、多飲、多尿，明確診斷為2型糖尿病，開始口服降糖藥物治療，1年后因血糖控制不良應(yīng)用胰島素治療至今。1年前出現(xiàn)雙下肢麻木，3個月前無誘因右足第一足趾破潰，于當(dāng)?shù)刂委煙o好轉(zhuǎn)來河北滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院。患者足月順產(chǎn)，24歲結(jié)婚?；楹蟪跗谀芡瓿尚陨?，后出現(xiàn)勃起功能障礙，一直未育。曾因不育多次就醫(yī)，服用中藥治療無效。有糖尿病家族史。無其他特殊病史。入院查體：身高190 cm，四肢細長，下部量大于上部量；生命體征正常；智力正常，聲音尖細，皮膚細膩，面部無須，發(fā)際線較低，喉結(jié)不明顯，陰毛及腋毛稀疏，正常男性乳房，陰莖短小，體外僅觸及右側(cè)睪丸，體積較小。雙下肢皮膚色素沉著，右足背部有大小1 cm×0.8 cm創(chuàng)面，右足外側(cè)有2 cm×1 cm大小創(chuàng)面，分泌物較多，皮溫高于對側(cè)。雙足背動脈搏動減弱。心、肺、腹查體均無異常。輔助檢查：空腹血糖9.77 mmol/L；甲狀腺功能、甲狀旁腺素、血鈣、血磷、免疫全項、肝功能、腎功能均正常；外生殖器超聲回報：右側(cè)睪丸附睪位于陰囊內(nèi)，1.76 cm×0.92 cm大?。蛔髠?cè)睪丸位于腹股溝管，1.97 cm×0.63 cm大小。雙能X線骨密度測定：符合骨質(zhì)疏松癥。性激素水平及染色體測定見表1。入院診斷：Klinefelter綜合征；2型糖尿??；糖尿病足；糖尿病性周圍神經(jīng)病變；周圍血管病變；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。治療：胰島素降糖，抗感染、改善下肢循環(huán)、局部清創(chuàng)換藥，抗骨質(zhì)疏松癥，予以十一酸睪酮口服補充雄性激素。已建議患者行隱睪手術(shù)，患者拒絕。糖尿病足局部破潰好轉(zhuǎn)出院。出院隨訪患者半年，患者依從性較差，已停用雄性激素及抗骨質(zhì)疏松癥藥物，僅間斷應(yīng)用胰島素控制血糖，血糖控制情況不詳。

病例2 患者男性，42歲。主因發(fā)現(xiàn)血糖升高4年入院?；颊哂新钥人詺獯∈?0年?；颊咦阍马槷a(chǎn)，其母生育年齡41歲。4年前患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為2型糖尿病，長期口服二甲雙胍治療。1個月前血糖明顯升高，于當(dāng)?shù)刂委熜Ч芳讯鴣砗颖睖嬷葜形麽t(yī)結(jié)合醫(yī)院就診?；颊?2歲結(jié)婚，婚后能完成夫妻生活，一直未育。曾多方就診并曾服用中藥治療。有糖尿病及哮喘家族史。查體：身高171 cm，皮膚細膩，面部無須，有喉結(jié)，無腋毛，陰毛稀疏。桶狀胸，雙肺呼吸音偏低，可聞及散在干濕性羅音。雙下肢輕度指凹性水腫。陰莖短小，睪丸硬而小。輔助檢查：空腹血糖11.32 mmol/L；甲狀腺功能、甲狀旁腺素、血鈣、血磷、免疫全項、肝功能、腎功能均正常；雙能X線骨密度測定：符合骨質(zhì)疏松癥。生殖激素及染色體測定見表1。入院診斷：Klinefelter綜合征；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥； 2型糖尿??；支氣管哮喘。治療：予胰島素控制血糖，補充雄性激素，同時給予抗骨質(zhì)疏松癥治療?；颊吲R床癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院半年后隨訪患者，患者已停用胰島素及其他降糖藥物治療，監(jiān)測血糖在正常范圍內(nèi)，一般狀態(tài)良好。

表1 兩例Klinefelter 綜合征合并糖尿病患者的臨床特點

注：BMI：體重指數(shù)；LH：黃體生成素(1.7～8.6 IU/L))；FSH：卵泡刺激素(1.5～12.4 IU/L)；T：睪酮(9.9～27.8 nmol/L)

2 討論

本病1942年由美國麻省總院的Klinefelter等[1]首先提出而命名，表現(xiàn)為X染色體的多體型。根據(jù)核型不同，分成經(jīng)典型和嵌合型兩大類。經(jīng)典型染色體核型是47，XXY，占80%；嵌合型患者染色體表現(xiàn)多樣，常見為46，XY/47，XXY嵌合型，其余為罕見核型，包括48，XXYY、48，XXXY、49，XXXXY等，至今發(fā)現(xiàn)的染色體核型有30余種，臨床表現(xiàn)各異[2]。發(fā)病率占新出生男孩的0.1%～0.2%[3]。研究認為，經(jīng)典型的發(fā)病機制是配子形成減數(shù)分裂過程中X染色體不分離。嵌合體核型的發(fā)生是受精卵在有絲分裂時染色體不分離，導(dǎo)致胎兒多出一條X染色體[4]。本病主要表現(xiàn)為高促性腺性性腺功能低下，導(dǎo)致精子發(fā)育障礙和不育癥。患者的X染色體越多，男性化障礙越明顯，同時智力障礙及軀體畸形越明顯。本病在機體的各個階段均可有一些特殊表現(xiàn)，嬰兒期可表現(xiàn)為頭圍小、小陰莖、隱睪，可有先天性畸形，如尿道下裂等。部分患者兒童期存在學(xué)習(xí)困難。大部分患者青春期前與常人無明顯差別。青春期后患者病態(tài)特征明顯顯現(xiàn)，表現(xiàn)為類無睪體型，四肢長，下部量大于上部量，體征女性化，皮膚細膩、陰毛胡須稀少，部分患者乳房增大；外生殖器正常，但陰莖短小，睪丸小而硬。成年男性主要表現(xiàn)為性功能低下、不育；智力發(fā)育正常或略低；精子及睪酮生成障礙是本病的主要臨床表現(xiàn)。實驗室檢查主要發(fā)現(xiàn)睪酮水平降低而FSH及LH分泌升高。本病被確診的3個主要時期是出生前、兒童期和青春期，不同時期均需染色體核型分析確診，但因臨床表型多變，仍有2/3的患者被漏診[5]。

本病可伴發(fā)肥胖、代謝綜合征、 糖耐量減低、糖尿病、肺部疾患、自身免疫性疾病等，而糖尿病的發(fā)病率明顯增加。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病發(fā)病率為20.5%～32.1%，糖耐量減低發(fā)生率為7.7%，代謝綜合征的發(fā)生率為30.8%～38.5%，均明顯高于正常人群[6-7]。本病患者出現(xiàn)糖代謝異常的發(fā)病機制考慮為以下幾方面原因：(1)低睪酮水平，國外研究發(fā)現(xiàn)，低睪酮水平男性中糖尿病的發(fā)病人數(shù)是正常男性糖尿病發(fā)病人數(shù)的2.7倍[8]。且隨著總睪酮水平的降低，觀察對象胰島素抵抗程度增加。(2)升高的FSH水平及雌二醇與睪酮比值也是引起糖代謝異常的因素[7]。(3)肥胖及胰島素抵抗增加[9]。(4)基因的劑量效應(yīng)，即調(diào)節(jié)基因數(shù)量變化引起它所控制的結(jié)構(gòu)基因功能失調(diào)。X染色體上包括超過1 098個基因。正常女性有兩條X染色體，其中一條被隨機滅活，形成“巴士小體”。但是實際上被滅活的染色體只有性染色體區(qū)被真正滅活，而擬常染色體區(qū)內(nèi)的基因不被滅活，仍然發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[10]。因此多余的X染色體未被滅活的部分，可能通過基因的劑量效應(yīng)引起個體在表型上的異常，出現(xiàn)多種異常臨床癥狀。更有研究發(fā)現(xiàn)，X染色體上存在編碼參與調(diào)節(jié)糖代謝過程的酶的基因[11]。(5)另有一項研究顯示，Klinefelter綜合征患者外周血中至少有3個代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子明顯升高，但這些因子不定位于X染色體[12]。提示本病的異常染色體核型可能通過影響其他常染色體上某些代謝相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達，進而影響機體的物質(zhì)代謝。

此次報道的兩例患者，染色體核型一為經(jīng)典型，一為嵌合型，均符合Klinefelter綜合征的臨床特征，故診斷明確。兩例患者確診年齡較晚，生育期曾因不育就醫(yī)，但因基層醫(yī)院對此病的認識不夠而未被確診。此次均因糖尿病而入院。兩例患者糖尿病發(fā)病年齡均小于40歲，入院時血糖控制不良。經(jīng)典型患者糖尿病發(fā)病年齡更早，且已出現(xiàn)糖尿病多種慢性并發(fā)癥。兩例患者均不育，內(nèi)分泌特點表現(xiàn)為高促性腺激素、低睪酮水平。經(jīng)典核型者有隱睪，睪酮水平更低，性功能更差。兩例患者就診時因血糖控制差，體重已明顯減輕，無肥胖，但經(jīng)典型仍存在輕度脂肪肝。嵌合型患者經(jīng)睪酮替代治療半年后血糖明顯好轉(zhuǎn)，已停用胰島素及其他降糖藥物，血糖控制良好。既往研究中并未發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療可以使血糖改善，但本例嵌合型患者在睪酮替代后血糖明顯改善，也進一步論證了低睪酮水平可能是造成糖尿病代謝異常的原因。但因僅為個案，仍需大數(shù)據(jù)觀察論證。兩例患者因確診較晚，早期未進行雄激素替代治療，通過骨密度測定發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。既往研究也發(fā)現(xiàn)Klinefelter綜合征患者易于發(fā)生骨質(zhì)疏松癥[13]。睪酮缺乏是男性骨質(zhì)疏松癥最主要的原因之一。

Klinefelter綜合征的臨床表型各異，各種危險因素造成糖尿病發(fā)病率增高，發(fā)病年齡較早，治療應(yīng)多學(xué)科協(xié)作。目前針對治療,研究方向主要集中在性功能減退及不育方面。但是雄激素補充的時期以及是否會對未來生育產(chǎn)生不良影響仍有爭議。在糖尿病的治療上，首先強調(diào)上述危險因素的控制，同時應(yīng)爭取早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。