張瓊瓊，劉 平，趙金蕾，劉源香

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科教研室 濟(jì)南 250355）

失眠，又稱“不寐”“不得眠”等，是指入眠困難、時(shí)而醒來、持續(xù)休息時(shí)間短、睡眠深度不足的一種精神疾患[1]。人類每天有8 h 在睡眠中度過，失眠，特別是長期失眠嚴(yán)重危害人的身心健康，干擾認(rèn)知功能[2,3]。現(xiàn)代的快節(jié)奏生活和高強(qiáng)度工作，致使失眠尤其是長期失眠的發(fā)生率居高不下，2016年中國睡眠研究會公布中國成年人失眠率38.2%，即在中國3億多人有睡眠障礙。大量長期口服安眠、鎮(zhèn)靜類藥物治療會產(chǎn)生耐藥性、成癮性等不良反應(yīng)[4]。臨床上中藥治療失眠較西藥具有明顯優(yōu)勢，可避免口服西藥的不足。

古今醫(yī)案云平臺（V1.4.5）集醫(yī)案采集（語音、手動(dòng)、批量導(dǎo)入）、標(biāo)準(zhǔn)化校對、存儲分享、數(shù)據(jù)挖掘分析等于一體，可探究醫(yī)案信息中的診療信息、用藥分量及規(guī)律、取穴規(guī)律，同時(shí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、社團(tuán)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等。以此平臺作基礎(chǔ)，探究《中醫(yī)方劑大辭典》中治療失眠的用藥規(guī)律，挖掘所用藥物中某些內(nèi)在聯(lián)系，以期為臨床治療方案提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

用計(jì)算機(jī)檢索《中醫(yī)方劑大辭典》，以“失眠、不寐、不得眠、不得寐”等為檢索詞。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入《中醫(yī)方劑大辭典》中治療失眠的方劑；排除主治及臨證中雖含有關(guān)鍵字，但不為主要癥狀的方劑；排除方論選錄、臨證舉例中的相關(guān)方劑及加減方劑。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入

篩選出的藥物進(jìn)行雙人錄入Excel表格，錄入后進(jìn)行第三人審核，審核后將數(shù)據(jù)上傳古今醫(yī)案云平臺（V1.4.5），按照軟件要求建庫、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化，規(guī)范錄入藥物。標(biāo)準(zhǔn)庫主要參照2015年版《中國藥典》[5]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用古今醫(yī)案云平臺（V1.4.5）的“數(shù)據(jù)挖掘分析”功能模塊，進(jìn)行相應(yīng)數(shù)據(jù)分析，包括單味藥頻次統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、功效統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)分析、藥對分析、社團(tuán)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、聚類分析等。其中，社團(tuán)和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析將整個(gè)數(shù)據(jù)看作網(wǎng)絡(luò)，病—藥、藥—藥作為網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)，各單位之間的相互作用作為網(wǎng)絡(luò)中的連線，從而構(gòu)建“病—藥、藥—藥”各種網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，反映整體思維，實(shí)現(xiàn)顯性規(guī)律分析、頻次分析及以藥物關(guān)聯(lián)、藥對、社團(tuán)、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等隱性規(guī)律挖掘；聚類分析根據(jù)不同藥物的相似性，將其再重新分到不同的簇中。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況

按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入方劑207首，運(yùn)用藥物統(tǒng)計(jì)功能得出涉及藥物277 味，經(jīng)計(jì)算總用藥頻次1825次，因數(shù)據(jù)龐大，圖1截取統(tǒng)計(jì)過程圖進(jìn)行示例。

圖1《中醫(yī)方劑大辭典》治療失眠所有中藥統(tǒng)計(jì)圖

2.2 頻次統(tǒng)計(jì)

通過對納入的所有中藥頻次統(tǒng)計(jì)，按照降序排序，使用頻次≥20 次的中藥有22 味（表1）。在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中，病—藥網(wǎng)絡(luò)圖，數(shù)字=203*頻次，203為頻次≥20 次中藥分布的203 首方劑，數(shù)字越大則使用頻次越高（圖2）。

表1《中醫(yī)方劑大辭典》治療失眠處方中高頻中藥（≥20次）

2.3 關(guān)聯(lián)分析

對207 首方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，設(shè)置置信度≥0.66，支持度≥0.10，關(guān)聯(lián)中藥按照置信度降序排序見表2。通過分析除去臨床常取的酸棗仁、人參、遠(yuǎn)志、甘草、茯苓等，半夏-甘草按照支持度排進(jìn)前五位，在不寐辨證分型中痰熱擾心證，方用黃連溫膽湯清熱化痰、和中安神。在中藥統(tǒng)計(jì)中半夏排11 位頻次39，日常用藥大都會忽略半夏在治療失眠中有如此重要作用。

圖2《中醫(yī)方劑大辭典》治療失眠處方中高頻中藥（≥20次）

表2《中醫(yī)方劑大辭典》治療失眠處方中藥關(guān)聯(lián)分析（置信度≥0.66，支持度≥0.10）

2.4 藥對分析

運(yùn)用藥對互信息法分析，取同現(xiàn)頻次≥25 的藥對（表3）。在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析中設(shè)置同現(xiàn)度≥25，以甘草為例與大于相應(yīng)頻度的各穴位相互同現(xiàn)頻度網(wǎng)絡(luò)圖（圖3），圖中數(shù)字為藥物頻次乘積的2 倍，甘草-酸棗仁，101*80*2=16160。總結(jié)藥物即排名前五位的藥物：甘草、人參、酸棗仁、茯苓、麥冬。

2.5 藥物功效統(tǒng)計(jì)

將最終納入方劑207 首，中藥277 味，運(yùn)用藥物功效統(tǒng)計(jì)得出功效396個(gè)，經(jīng)計(jì)算總功效頻次5486次，統(tǒng)計(jì)過程類似圖1，高頻功效（表4）。需注意清熱解毒排為甘草功效之一，甘草頻次最高，加之其余藥物中亦有此功效，故頻次最高。同時(shí)亦說明治療失眠并非專用安神藥，其它類別藥物雖不屬于安神藥卻具有較好治療不寐作用，用藥不唯書、不唯方，需用活。

2.6 藥物四氣統(tǒng)計(jì)

將最終納入方劑207 首，中藥277 味，運(yùn)用藥物四氣統(tǒng)計(jì)功能得出9 種四氣，經(jīng)計(jì)算總頻次1676 次，以平、溫、寒、微寒、微溫為主，統(tǒng)計(jì)過程類似圖1，統(tǒng)計(jì)結(jié)果（表5、圖4）。

表3《中醫(yī)方劑大辭典》治療失眠處方中藥藥對（同現(xiàn)頻次≥25）

圖3 同現(xiàn)度≥25《中醫(yī)方劑大辭典》治療失眠處方Arbor圖

表4《中醫(yī)方劑大辭典》失眠處方中藥高頻功效（＞80次）

表5《中醫(yī)方劑大辭典》失眠處方中藥四氣統(tǒng)計(jì)

圖4《中醫(yī)方劑大辭典》失眠處方中藥四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.7 藥物五味統(tǒng)計(jì)

將最終納入方劑207 首，中藥277 味，運(yùn)用藥物五味統(tǒng)計(jì)功能得出11 種五味，經(jīng)計(jì)算總頻次2734 次，以甘、苦、酸為主，統(tǒng)計(jì)過程類似圖1，統(tǒng)計(jì)結(jié)果（表6、圖5）。

2.8 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

將最終納入方劑207 首，中藥277 味，運(yùn)用藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)功能得出12經(jīng)的各自頻次，經(jīng)計(jì)算總頻次2428次，以新心、脾、肺、腎、肝為主，統(tǒng)計(jì)過程類似圖1，統(tǒng)計(jì)結(jié)果（表7、圖6）。

2.9 藥物聚類分析

將頻次≥20 次的22 味中藥進(jìn)行歐氏、最長距離聚類分析，以橫向聚類圖進(jìn)行展示（圖7）。通過聚類分析得出五個(gè)聚類方。C201：酸棗仁、人參、茯苓、甘草；C202：當(dāng)歸、白芍、地黃、麥門冬；C203：半夏、黃芩、黃連、梔子；C204：茯神、遠(yuǎn)志、朱砂；C205：川芎、陳皮、黃芪、白術(shù)、熟地黃、五味子、柏子仁。

表6《中醫(yī)方劑大辭典》失眠處方中藥五味統(tǒng)計(jì)

圖5《中醫(yī)方劑大辭典》失眠處方中藥五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

將頻次≥40 次的10 味中藥進(jìn)行歐氏、最長距離聚類分析，以橫向聚類圖進(jìn)行展示（圖8）。通過聚類分析得出兩個(gè)聚類方。C401：酸棗仁、人參、茯苓、甘草；C402：當(dāng)歸、白芍、茯神、遠(yuǎn)志、麥門冬、地黃。

3 討論

失眠屬中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇，病位在心，與肝脾腎有關(guān)，基本病機(jī)為陽盛陰衰，陰陽失調(diào)，氣血失和，心神不寧[6,7]。《類證治裁·不寐》：“陽氣自動(dòng)而之靜，則寐；陰氣自靜而之動(dòng)，則寤；不寐者，病在陽不交陰也?！鼻摇靶闹魃衩鳌毙皻鈹_動(dòng)心神，心神不安則出現(xiàn)不寐，治以調(diào)和陰陽、養(yǎng)心安神為主。證型方藥為肝郁化火（急躁易怒而不寐）—龍膽瀉肝湯、痰熱內(nèi)擾（胃腑有宿食脘悶苔膩而不寐）—黃連溫膽湯、陰虛火旺（虛煩神疲口舌生瘡而不寐）—天王補(bǔ)心丹、心腎不交（心煩心悸頭暈健忘而不寐）—六味地黃丸、心脾兩虛（面色少華肢倦神疲而不寐）—?dú)w脾湯、心膽氣虛（心煩不寐觸事易驚）—酸棗仁湯[8,9]。

表7《中醫(yī)方劑大辭典》失眠處方中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

圖6《中醫(yī)方劑大辭典》失眠處方中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

圖7《中醫(yī)方劑大辭典》失眠中藥頻次≥20次聚類分析

圖8《中醫(yī)方劑大辭典》失眠中藥頻次≥40次聚類分析

在單味藥分析中，頻次≥20的有22個(gè)。安神藥4味（酸棗仁、遠(yuǎn)志、朱砂、柏子仁）；補(bǔ)虛藥8味（甘草、人參、黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、熟地黃、麥冬）；清熱藥4味（生地黃、黃芩、梔子、黃連）；利水藥2味（茯苓、茯神）；祛痰藥1 味（半夏）；收斂藥1 味（五味子）；活血藥1 味（川芎）；理氣藥1 味（陳皮）。其中歸心經(jīng)的藥味有甘草、人參、酸棗仁、當(dāng)歸、茯苓、茯神、生地黃、遠(yuǎn)志、梔子、黃連、五味子、朱砂、柏子仁13 味?！吨嗅t(yī)方劑大辭典》中用藥除按照中藥分類，還根據(jù)藥物性味歸經(jīng)、功效等來辯證用藥[10,11]。從藥物中可得基本組方除黃連溫膽湯、歸脾湯、酸棗仁湯、六味地黃丸外還有朱砂安神丸、天王補(bǔ)心丹等方劑加減，而缺少龍膽瀉肝湯，故需按證選方對癥下藥。也由此可進(jìn)一步臨床觀察龍膽瀉肝湯臨床療效及運(yùn)用流行病學(xué)調(diào)查肝郁化火型不寐臨床發(fā)病率。

在藥對分析中，同現(xiàn)頻度≥25 的藥對有23 組，其相結(jié)合的藥物是甘草、人參、酸棗仁、茯苓、麥冬、當(dāng)歸、地黃、白芍、茯神、遠(yuǎn)志、半夏，是單味藥頻次≥39 次的前11味中藥。11味中藥有補(bǔ)虛藥、安神藥和1味祛痰藥。川芎—甘草為酸棗仁湯左使藥，二者相合達(dá)養(yǎng)血調(diào)肝之用；（人參，茯神）—酸棗仁、（酸棗仁，茯神）—人參為珍珠母丸臣藥，養(yǎng)陰益氣、安神定志；（當(dāng)歸，遠(yuǎn)志）—酸棗仁、（人參，遠(yuǎn)志）—酸棗仁為天王補(bǔ)心丹臣、佐藥，安魂魄、補(bǔ)心氣、益陰血。珍珠母丸不在中醫(yī)內(nèi)科學(xué)不寐辯證選方中，由此可見在用藥選方不可只照本宣科僅按照課本疾病對癥套用方藥，須中藥學(xué)、方劑學(xué)、中醫(yī)內(nèi)科學(xué)結(jié)合運(yùn)用。同時(shí)亦須結(jié)合臨床將不同藥對進(jìn)行組合運(yùn)用以期達(dá)到更好療效。

在聚類分析中，[12]分別對頻次≥20、≥40的高頻藥物進(jìn)行聚類分析，分別得出五個(gè)聚類方和兩個(gè)聚類方。在C201、C401 屬天王補(bǔ)心丹基本組成藥物，C203 屬黃連溫膽湯，其余均為常見藥物的非常見組合，故可得出四個(gè)新組合方藥對C202：當(dāng)歸、白芍、地黃、麥門冬；C204：茯神、遠(yuǎn)志、朱砂；C205：川芎、陳皮、黃芪、白術(shù)、熟地黃、五味子、柏子仁；C402：當(dāng)歸、白芍、茯神、遠(yuǎn)志、麥門冬、地黃。故臨床實(shí)踐中除遵循理論原則進(jìn)行用藥治療也可根據(jù)臨床療效、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行組合藥對，以上四個(gè)新組合方藥對根據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》中方藥分析得出，具有應(yīng)用價(jià)值，可在臨床中運(yùn)用進(jìn)一步驗(yàn)證，為臨床提供新的用藥組合指導(dǎo)。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對于現(xiàn)代中醫(yī)藥研究具有不可否認(rèn)的積極意義[13,14]，是一種較新穎的跨學(xué)科研究思路，不僅表達(dá)出常規(guī)用藥規(guī)律，亦可體現(xiàn)中醫(yī)藥的隱性知識規(guī)律，將臨床中淡忘的部分有效藥物、藥對呈現(xiàn)出來，且藥物規(guī)律分析較全面，從單藥頻次、藥對關(guān)聯(lián)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析、功效統(tǒng)計(jì)、社團(tuán)分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析、聚類分析到結(jié)合臨床辨證的處方推薦，數(shù)據(jù)分析內(nèi)容較為豐富，分析與結(jié)果統(tǒng)計(jì)圖相結(jié)合，增強(qiáng)可視性、理解性，為臨床提供指導(dǎo)性治療方案。但是此方法適用于大數(shù)據(jù)研究，對于當(dāng)前數(shù)據(jù)樣本較少的疾病用藥研究具有局限性[15]。而且通過該平臺研究得出的藥物分析結(jié)論仍需進(jìn)一步結(jié)合臨床驗(yàn)證，以臨床驗(yàn)證科研，以科研指導(dǎo)臨床。