王奕權(quán) 朱小英

精神分裂癥是一種嚴重神經(jīng)發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)為陽性癥狀（幻覺、妄想、行為紊亂）、陰性癥狀（思維散漫、情感淡漠、意志減退）和認知損害（注意缺陷、記憶減退、執(zhí)行功能損害）。目前普遍認為多基因遺傳和環(huán)境因素交互作用是精神分裂癥的基本病因，預(yù)計遺傳度＞80%，但精神分裂癥的發(fā)病機制尚不完全清楚［1］。有關(guān)精神分裂癥影像學(xué)方面的研究不僅發(fā)現(xiàn)以妄想為主的精神分裂癥患者存在內(nèi)側(cè)前額葉（MPFC）灰質(zhì)密度減小、體積降低［2］；還發(fā)現(xiàn)該型患者存在廣泛的腦功能失連接，尤其是前額葉背側(cè)面［3］。靜息態(tài)fMRI（RS-fMRI）研究近年來備受關(guān)注，其不需要被試者執(zhí)行某項任務(wù)，增加了實際實驗過程與實驗設(shè)計之間的符合程度，從而提高了的實驗結(jié)果的可信度。研究發(fā)現(xiàn)在妄想癥狀中的異常突顯與富含DA的腦區(qū)活動有關(guān)［4］。本研究擬利用靜息態(tài)功能磁共振，探究偏執(zhí)型精神分裂癥患者的低頻振蕩幅度（ALFF）分布特征以及妄想癥狀和ALFF的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 （1）觀察組：在杭州市第七人民醫(yī)院住院和門診的患者當中，招募14例符合入組標準和排除標準的患者。入組標準：①符合DSM-Ⅳ中偏執(zhí)型精神分裂癥診斷標準，經(jīng)住院治療后病情穩(wěn)定，但妄想癥狀仍存在的住院精神病患者，能夠配合完成測試；②年齡≥18歲；③受教育程度初中及以上，有一定的閱讀及理解能力，視力或矯正視力和聽力正常；④均為右利手。排除標準：①有頭部外傷史、神經(jīng)疾病史例如癲癇等、其他嚴重軀體疾病史、腦器質(zhì)性疾病者、精神發(fā)育遲滯及物質(zhì)濫用；②嚴重衰退或沖動興奮不合作；③酒精依賴、經(jīng)顱磁刺激治療史和其他的精神疾病史。（2）正常對照組：通過在杭州市第七人民醫(yī)院張貼海報，納入均為右利手的健康正常人共14例。排除標準：①既往有精神疾病史者；②既往接受過針對精神疾病的心理或藥物治療者；③曾經(jīng)有神經(jīng)系統(tǒng)損傷和物質(zhì)濫用者。本研究通過本院倫理委員會的審核，并獲得了批準，每個被試者均被告知實驗的詳細情況并簽署書面的知情同意書。

1.2 方法 （1）觀察組心理評估：通過陽性和陰性癥狀量表（PANSS）及妄想特征等級量表（CDRS）對患者的癥狀進行評估。CDRS是一個多維度評估妄想的臨床評估工具，其包含了11個維度：信念、偏見、干擾、抵抗、拒絕、荒謬、自我顯現(xiàn)、確信、擔心、不高興、滲透。由同一位受過訓(xùn)練的高年資的精神科醫(yī)生評估上述量表。因其中一個患者的CDRS量表丟失了一個條目（偏見），因此，用CDRS的平均分（總分除以條目數(shù)）縮小丟失條目對于實驗結(jié)果可能帶來的影響。（2）成像設(shè)備及參數(shù)：使用1.5 T的西門子磁共振儀器對每個被試者的大腦進行掃描。用泡沫墊固定頭部以減少頭動。靜息態(tài)的功能圖像是通過一個回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列獲得的（TR/TE 2000/40ms，角度90°，視野240×240mm，矩陣64×64，每層厚度5mm，兩層間間隙1mm，23層，掃描時間8min，240個時間點）。被試者在掃描期間被要求雙眼閉上平躺著。（3）RS-fMRI圖像預(yù)處理及ALFF的計算：采用MATLAB（2008a，the Math Works，Natick，MA，USA） 和DPARSF（Date Processing Assistant for Resting-State，Basic edition）對RS-fMRI圖像進行處理。首先，去除數(shù)據(jù)的前十個時間點，以減少磁共振的校正和被試者對環(huán)境適應(yīng)過程的影響。接下來的處理過程包括時間校正，頭動校正，重采樣成邊長3mm的正方體體素，用EPI模板空間標準化，用一個6mm的平滑核（FWHM，full-width at half maximum）進行平滑。所有被試者中，無因頭動過大被排除（任何方向上的移動＞2.5mm或者＞2.5°均被排除）。為減少低頻漂移和生理的高頻噪音的影響，設(shè)置的頻率范圍在0.01～0.08Hz。使用DPARSF工具包采用體素為基礎(chǔ)的方法計算ALFF。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用REST 1.8軟件對ALFF和CDRS、PANSS妄想分量表分數(shù)進行相關(guān)性的統(tǒng)計，將年齡、藥量（氯丙嗪相當量）和PANSS總分作為協(xié)變量。PANSS總分可以反映精神分裂癥病情的嚴重度，以其作為協(xié)變量盡可能減少疾病本身的嚴重性對結(jié)果的影響。使用REST 1.8的AlphaSim程序進行多重比較校正。當單個體素P＜0.05和cluster size＞6156mm3（228voxels）時，對應(yīng)的校正P＜0.05（rmm=5，全腦mask）。相關(guān)分析具有顯著差異的腦區(qū)被選來做成一個mask。采用兩獨立樣本t檢驗對精神分裂癥觀察組和健康對照組的ALFF之間的差異進行比較分析。使用REST 1.8的AlphaSim程序進行多重比較校正。當單個體素P＜0.05和cluster size＞513mm3（19voxels）時，對 應(yīng) 的 校 正P＜0.05（rmm=5，mask為相關(guān)分析顯著腦區(qū)）。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 觀察組中男9例，女5例；平均年齡（33.2±10.7）歲，受教育年限（11.7±2.7）年。對照組中男9例，女5例；平均年齡（34.9±13.6）歲，受教育年限（11.3±2.3）年，病程（9.2±8.5）年，藥物劑量（氯丙嗪的相當量）（586.5±327）mg/d。對照組和觀察組在年齡、性別和教育水平上無顯著差異。

2.2 觀察組被試者心理評估結(jié)果 PANSS總分（74.1±16.2）分，陽性癥狀分（16.4±5.3）分，其中妄想量表（P1）分（3.9±1.2）分，陰性癥狀分（22.6±6.2）分，一般癥狀分（30.8±8.7）分；CDRS平均分（6.2±1.6）分。2.3 觀察組PANSS和CDRS評分與靜息態(tài)ALFF值分析結(jié)果 觀察組相關(guān)分析顯示左側(cè)外側(cè)核（Extra-Nuclear）、右側(cè)小腦山頂（Culmen）和左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)與CDRS成負相關(guān)（P＜0.05，已校正）（見表1）。分別使用和未用PANSS總分作協(xié)變量，均未發(fā)現(xiàn)ALFF與PANSS妄想分量表的顯著相關(guān)性。

表1 觀察組內(nèi)相關(guān)分析的結(jié)果

2.4 觀察組和正常對照組的ALFF值分析 觀察組和正常對照組的兩獨立樣本t檢驗顯示右側(cè)顳上回和左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)的ALFF值在觀察組比正常對照組高（P＜0.05，已校正）（見表2）。左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)的ALFF值與CDRS的條目“干擾（Interference）”具有顯著相關(guān)性（r=-0.56，P=0.039），與其他條目未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)。右側(cè)顳上回未發(fā)現(xiàn)與CDRS條目的顯著相關(guān)。

表2 觀察組和正常對照組兩獨立樣本t檢驗的結(jié)果

3 討論

通過對偏執(zhí)型精神分裂癥患者的靜息態(tài)功能磁共振分析，發(fā)現(xiàn)偏執(zhí)型精神分裂癥患者的左側(cè)外側(cè)核、右側(cè)小腦山頂和左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)ALFF值與妄想的嚴重程度呈顯著相關(guān)。疾病組較健康對照組的右側(cè)顳上回和左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)的ALFF值升高。

大腦在靜息狀態(tài)下存在組織的腦區(qū)功能活動，將該功能性網(wǎng)絡(luò)稱為默認網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)與人腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測、自我意識的維持、認知活動、情緒的加工、情景記憶等功能密切相關(guān)，默認網(wǎng)絡(luò)在靜息狀態(tài)下較為活躍，但在進行任務(wù)刺激時，其活動受到抑制［5］。通常認可參與腦默認網(wǎng)絡(luò)（DMN）的腦區(qū)主要包括額葉中部、后扣帶回、額葉、顳葉、前扣帶回、下頂葉和海馬等；在不同難度任務(wù)下，這些腦區(qū)常出現(xiàn)與空間分布非常一致的負激活增強；還能產(chǎn)生較強的時間一致性自發(fā)低頻信號。研究人員將ALFF值歸因于自發(fā)性神經(jīng)活動（SNA）［6］。神經(jīng)電生理學(xué)的研究表明許多腦區(qū)既有其自身特有的SNA 循環(huán)模式，又與相互連接的大腦區(qū)域相互作用。本資料中觀察組與正常對照組比較顯示右側(cè)顳上回和左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)的ALFF值顯著升高。研究表明左側(cè)額上回ALFF值的增高與額葉可能在精神分裂癥工作記憶任務(wù)失調(diào)節(jié)的表現(xiàn)一致，該區(qū)域的調(diào)節(jié)異常與自我意識管理和對內(nèi)外部刺激的分辨有關(guān)［7］。DMN內(nèi)部的活動增強時，需要集中注意力以完成外在定向目標時所激活的網(wǎng)絡(luò)的活動減弱，提示腦功能可能在兩個不同的信息處理模式進行轉(zhuǎn)換。作者推測偏執(zhí)型精神分裂癥患者大腦可能處于針對妄想內(nèi)容與現(xiàn)實矛盾的內(nèi)部自我調(diào)節(jié)模式和針對外部刺激的處理模式的轉(zhuǎn)換失調(diào)狀態(tài)。

以往fMRI研究證實前額葉的活動可能與妄想的形成有關(guān)，而任務(wù)態(tài)的fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，以妄想為主要癥狀的精神分裂癥患者完成任務(wù)時右外側(cè)前額皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)部活動下降，且右外側(cè)前額皮質(zhì)與妄想嚴重度呈負相關(guān)［8］，而左側(cè)前額皮質(zhì)是否增強結(jié)論不一致。Pomarol-Clotet等［9］提出左側(cè)前額皮質(zhì)活動增強可能是由于右側(cè)前額皮質(zhì)功能的降低而出現(xiàn)補償作用。本研究發(fā)現(xiàn)偏執(zhí)型精神分裂癥患者的左側(cè)外側(cè)核、右側(cè)小腦山頂和左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)ALFF值與妄想的嚴重程度存在顯著相關(guān)。有研究認為DMN在支持個體對外界環(huán)境寬泛和低水平的注意中發(fā)揮著重要作用，以監(jiān)測外在世界的不可預(yù)測事件［10］。推測偏執(zhí)型精神分裂癥患者由于受妄想內(nèi)容的影響，長期保持過度注意狀態(tài)，造成注意功能紊亂及對外界環(huán)境的監(jiān)測機制的異常。

目前的研究提示當個人從事內(nèi)部關(guān)注任務(wù)（包括自傳記憶檢索，構(gòu)想未來和構(gòu)思他人的觀點）時，DMN是活躍的［10］。心理理論（ToM）指個體對自己或他人心理狀態(tài)的認識與理解，并依據(jù)這種認識與理解對他人的心理和行為進行解釋和推理的能力。Frith等［11］研究發(fā)現(xiàn)偏執(zhí)型精神分裂癥患者明白其他人也有想法，但缺少對他人的想法進行合理判斷的能力。這種能力的不足導(dǎo)致患者錯誤地猜測他人并可能引發(fā)毫無依據(jù)的被害信念的產(chǎn)生。本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)額上回內(nèi)側(cè)的ALFF值與CDRS的條目“干擾”具有顯著相關(guān)性，可能與患者能感受到他人對自己的思想，但不能準確的理解他人的心理和很好地控制自己不必要的想法，最終導(dǎo)致患者ToM功能損害。

研究發(fā)現(xiàn)顳葉-邊緣系統(tǒng)對妄想形成起重要作用，但其不同的亞結(jié)構(gòu)在妄想形成中所起的作用不同［12］。顳葉的主要功能是通過初級和次級聯(lián)合皮質(zhì)整合多種感覺功能，其也通過聯(lián)合邊緣葉的結(jié)構(gòu)進行記憶和情感的加工。靜息態(tài)fMRI 研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥表現(xiàn)以妄想為主要癥狀時，其后扣帶回-顳葉內(nèi)側(cè)之間的功能連接降低，且左側(cè)海馬的功能連接與妄想分值呈負相關(guān)［13］，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組右側(cè)顳上回的ALFF值在精神分裂癥組比正常對照組高，這種腦活動的改變可能與患者對刺激的反應(yīng)或妄想癥狀有關(guān)。另外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者右側(cè)小腦山頂（Culmen）與CDRS成負相關(guān)。綜上研究提示小腦在精神分裂癥患者中可能起重要的作用。

本研究中，精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下的腦功能網(wǎng)絡(luò)與正常對照組相比較存在不同，進一步比較發(fā)現(xiàn)相關(guān)區(qū)域的ALFF與正常對照組相比差異有顯著性，說明靜息狀態(tài)下的腦fMRI研究有助于揭示精神分裂癥的病因和病理生理機制。但是，靜息態(tài)下腦DMN的異常與臨床癥狀的關(guān)系尚不清楚，需要進行更多的相關(guān)研究來解釋。本研究的樣本數(shù)量偏少，并且所有研究對象均服用抗精神病藥物，治療的病程也有一定的時間跨度。此外，目前關(guān)于靜息態(tài)下的ALFF的生理意義以及ALFF值的變化是如何反應(yīng)大腦內(nèi)部神經(jīng)活動的狀況，還需進一步的研究?？傊?，靜息態(tài)的fMRI作為一種研究方法越來越廣泛地用于精神疾病的研究，比起任務(wù)態(tài)更適合在在臨床大范圍推廣和應(yīng)用。