王冰心 閆歡歡 黨小紅

山西醫(yī)科大學1(030001) 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

背景：炎癥性腸病(IBD)是一種反復復發(fā)的胃腸道非特異性炎癥性疾病。選擇性阻斷白細胞與腸道血管內(nèi)皮細胞黏附的維多珠單抗(VDZ)對活動性IBD有較好療效。目的：系統(tǒng)評價VDZ對活動性IBD的療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar 2018年8月前發(fā)表的VDZ治療IBD的隨機安慰劑對照試驗，檢索語言僅限英文。應(yīng)用RevMan 5.30軟件進行meta分析。結(jié)果：8項涉及3 159例活動性IBD患者的隨機對照試驗納入研究。Meta分析顯示，對于活動期UC，VDZ組臨床反應(yīng)率、臨床緩解率、內(nèi)鏡緩解率均優(yōu)于安慰劑組(RR=1.62, 95% CI: 1.33～1.97, P<0.000 01; RR=2.45, 95% CI: 1.56～3.83, P<0.000 1; RR=1.75, 95% CI: 1.29～2.37, P=0.000 3)，緩解期臨床緩解率亦優(yōu)于安慰劑組(RR=2.43, 95% CI: 1.73～3.41, P<0.000 01)。對于活動期CD，VDZ組臨床反應(yīng)率、臨床緩解率同樣優(yōu)于安慰劑組(RR=1.47, 95% CI: 1.21～1.79, P=0.000 1; RR=1.87, 95% CI: 1.37～2.56, P<0.000 1)，但亞組分析顯示VDZ僅在未經(jīng)抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)治療者中具有誘導緩解作用。僅1篇文獻描述了VDZ對緩解期CD的維持緩解情況，結(jié)果顯示VDZ療效優(yōu)于安慰劑。除鼻咽炎外，VDZ引發(fā)的不良事件并不多于安慰劑。結(jié)論：VDZ用于活動性IBD的誘導和維持緩解安全、有效，但對抗TNF-α治療失敗的CD患者可能無效。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，是一組病因不明、反復復發(fā)的胃腸道非特異性炎癥性疾病，其發(fā)病率和患病率在全球范圍內(nèi)呈持續(xù)上升趨勢。IBD病情呈現(xiàn)發(fā)作、緩解交替的過程，控制疾病活動性、誘導和維持緩解為其治療重點和難點。IBD的傳統(tǒng)治療藥物包括氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑如英夫利西單抗、阿達木單抗、戈利木單抗適用于中重度活動性IBD患者[1]。對傳統(tǒng)藥物和抗TNF-α治療均無應(yīng)答者因沒有更好的治療選擇，部分只能接受結(jié)腸切除手術(shù)，長期使用免疫抑制劑和激素類藥物引起的骨質(zhì)疏松、感染、淋巴瘤等并發(fā)癥亦不容忽視。因此，探索新的IBD治療藥物成為該領(lǐng)域研究的重點。維多珠單抗(vedolizumab, VDZ)是一種選擇性人源化α4β7整合素單克隆抗體，其靶點是循環(huán)T淋巴細胞表面的α4β7整合素，而后者功能為使白細胞募集至腸道組織[1-3]。因此，VDZ能選擇性地抑制腸道炎癥細胞，而無全身性免疫抑制作用。本研究通過meta分析方法評價VDZ治療IBD的療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar；檢索詞(包括主題詞和自由詞)：“inflammatory bowel disease”，“IBD”，“ulcerative colitis”，“Crohn’s disease”，“vedolizumab”，“MLN0002”，“MLN02”，“LDP-02”；檢索年限：建庫至2018年8月；檢索語言僅限英文。逐一閱讀所有符合條件的研究及其參考書目，以確定相關(guān)研究。

二、納入和排除標準

1. 納入標準：①隨機對照試驗(RCT);②患者年齡>18歲，根據(jù)臨床、實驗室、影像學、內(nèi)鏡和組織病理學表現(xiàn)綜合診斷為活動性UC或活動性CD;③治療組使用VDZ，對照組使用安慰劑，劑量和給藥方式不限，所有患者可繼續(xù)使用穩(wěn)定劑量的5-氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑;④至少報告一項結(jié)局指標，如誘導期臨床反應(yīng)率、臨床緩解率和內(nèi)鏡緩解率、維持期臨床緩解率、不良事件發(fā)生率等。

2. 排除標準：①妊娠期、哺乳期婦女和兒童；②文獻綜述；③非RCT；④未詳細描述結(jié)局指標定義和標準；⑤試驗未完成或僅有初步結(jié)果。

三、文獻資料提取和質(zhì)量評價

由2名調(diào)查員獨立進行納入文獻的資料提取，使用統(tǒng)一的文獻資料提取表，并交叉核對，不一致時征求第三方意見協(xié)商決定。無法獲取重要文獻資料時通過求助原文作者獲取。文獻質(zhì)量評價采用改良Jadad評分量表，評價指標包括：①隨機序列的產(chǎn)生(0～2分)；②隨機化隱藏(0～2分)；③盲法(0～2分)；④退出和失訪(0～1分)。1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。

四、統(tǒng)計學分析

應(yīng)用RevMan 5.30軟件進行meta分析，結(jié)果以森林圖呈現(xiàn)。計數(shù)資料以RR及其95% CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性分析采用I2檢驗和χ2檢驗，I2<50%且P>0.10表示異質(zhì)性小，使用固定效應(yīng)模型進行分析，其余情況采用隨機效應(yīng)模型進行分析；異質(zhì)性較大時，通過敏感性分析、亞組分析、逐篇排除文獻等方法尋找異質(zhì)性來源。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

根據(jù)設(shè)置的檢索策略，共檢索出207篇英文文獻；通過閱讀標題和摘要排除重復文獻、文獻綜述、非RCT以及其他無關(guān)文獻193篇；閱讀全文，根據(jù)納入、排除標準進行篩選，并剔除低質(zhì)量文獻，最終納入8篇英文文獻[4-11]。2篇為UC誘導緩解和維持緩解治療[7-8]，3篇為UC誘導緩解治療[4-6]，1篇為CD誘導緩解和維持緩解治療[10]，2篇為CD誘導緩解治療[9,11]。

二、納入文獻的基本特征

8篇文獻共涉及3 159例活動性IBD患者，其中UC 1 443例，CD 1 716例。治療方式為靜脈或皮下注射VDZ或安慰劑，VDZ劑量為0.15～10 mg/kg不等或標準劑量300 mg，隨訪時間最長為60周。各研究基本特征見表1。

三、VDZ誘導和維持UC緩解

1. 誘導期臨床緩解率：4項研究[4-7]描述了誘導期臨床緩解情況，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.48)。固定效應(yīng)模型分析顯示，VDZ組臨床緩解率為23.3%(89/382)，安慰劑組為8.5%(19/224)，VDZ誘導活動性UC臨床緩解的療效優(yōu)于安慰劑(RR=2.45, 95% CI: 1.56～3.83,P<0.000 1)(圖1)。

表1 納入文獻基本特征

DB-RCT：雙盲隨機對照試驗；iv：靜脈注射；sc：皮下注射；q8w: 每8周一次；q4w: 每4周一次

2. 誘導期臨床反應(yīng)率：4項研究[5-8]描述了誘導期臨床反應(yīng)情況，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=15%,P=0.32)。固定效應(yīng)模型分析顯示，VDZ組臨床反應(yīng)率為48.2%(262/544)，安慰劑組為29.4%(89/303)，VDZ誘導活動性UC臨床反應(yīng)的療效優(yōu)于安慰劑(RR=1.62, 95% CI: 1.33～1.97,P<0.000 01)(圖2)。

3. 誘導期內(nèi)鏡緩解率：2項研究[5,7]描述了誘導期內(nèi)鏡緩解情況，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.42)。固定效應(yīng)模型分析顯示，VDZ組內(nèi)鏡緩解率為33.5%(115/343)，安慰劑組為19.8%(42/212)，VDZ誘導活動性UC內(nèi)鏡緩解的療效優(yōu)于安慰劑(RR=1.75, 95% CI: 1.29～2.37,P=0.000 3)(圖3)。

4. 緩解期維持緩解率：2項研究[7-8]描述了緩解期維持緩解情況，研究間無明顯異質(zhì)性(I2=32%,P=0.22)。固定效應(yīng)模型分析顯示，VDZ組維持緩解率為45.1%(130/288)，安慰劑組為19.6%(33/168)，VDZ對緩解期UC維持緩解的療效優(yōu)于安慰劑(RR=2.43, 95% CI: 1.73～3.41,P<0.000 01)(圖4)。

四、VDZ誘導和維持CD緩解

1. 誘導期臨床緩解率：3項研究[9-11]描述了誘導期臨床緩解情況，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.45)。固定效應(yīng)模型分析顯示，VDZ組臨床緩解率為19.0%(247/1 303)，安慰劑組為11.4%(47/413)，VDZ誘導活動性CD臨床緩解的療效優(yōu)于安慰劑(RR=1.87, 95% CI: 1.37～2.56,P<0.000 1)(圖1)。

2. 誘導期臨床反應(yīng)率：3項研究[9-11]描述了誘導期臨床反應(yīng)情況，各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.45)。固定效應(yīng)模型分析顯示，VDZ組臨床反應(yīng)率為35.6%(446/1 252)，安慰劑組為25.1%(91/363)，VDZ誘導活動性CD臨床反應(yīng)的療效優(yōu)于安慰劑(RR=1.47, 95% CI: 1.21～1.79,P=0.000 1)(圖2)。

3. 誘導期臨床緩解率亞組分析：2項研究[10-11]根據(jù)之前是否經(jīng)歷抗TNF-α治療失敗將患者分為抗TNF-α治療失敗組和未經(jīng)抗TNF-α治療組，研究間無明顯異質(zhì)性(抗TNF-α治療失敗組：I2=0%,P=0.33；未經(jīng)抗TNF-α治療組：I2=0%,P=0.68)。固定效應(yīng)模型分析顯示，在抗TNF-α治療失敗組中，VDZ誘導活動性CD臨床緩解的療效與安慰劑相比無明顯差異(RR=1.44, 95% CI: 0.87～2.40,P=0.16)；而在未經(jīng)抗TNF-α治療組中，VDZ的療效優(yōu)于安慰劑(RR=2.28, 95% CI: 1.27～4.09,P=0.006)(圖5)。

4. 緩解期維持緩解率：Sandborn等[10]的研究描述了緩解期維持緩解情況，461例CD患者進入維持緩解治療階段，VDZ 每4周和每8周治療一次組臨床緩解率分別為36.4%(56/154)和39.0%(60/154)，療效均優(yōu)于安慰劑組[21.6%(33/153);P=0.004,P<0.001]。

五、不良事件

6項研究[5-7,9-11]報告了隨訪期間的一般不良事件發(fā)生情況，主要包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼痛、發(fā)熱、疲勞、貧血、咳嗽以及上呼吸道感染。Meta分析顯示，除鼻咽炎外，接受VDZ治療的IBD患者一般不良事件發(fā)生率并不高于安慰劑組(表2)；亞組分析顯示，VDZ在治療活動性CD時鼻咽炎發(fā)生率高于安慰劑組(RR=1.52, 95% CI: 1.05～2.20,P=0.03)，而在活動性UC患者中則未發(fā)現(xiàn)類似情況(RR=1.39, 95% CI: 0.95～2.03,P=0.09)。上述研究同時報告了隨訪期間的嚴重不良事件發(fā)生情況，主要包括嚴重感染、原發(fā)病惡化和腫瘤，各研究間存在明顯異質(zhì)性(I2=45%,P=0.10)，隨機效應(yīng)模型分析顯示VDZ組與安慰劑組間嚴重不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.11, 95% CI: 0.80～1.55,P=0.53)。

圖1 VDZ誘導活動期IBD臨床緩解的療效

圖2 VDZ誘導活動期IBD臨床反應(yīng)的療效

圖3 VDZ誘導活動期UC內(nèi)鏡緩解的療效

圖4 VDZ對緩解期UC維持緩解的療效

討 論

IBD為胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，其特征是腸道黏膜組織中多種炎癥細胞浸潤，包括中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞等，其中T淋巴細胞參與了固有層慢性炎癥反應(yīng)的誘導和維持[12]。因此，阻斷循環(huán)內(nèi)的白細胞向腸道炎癥部位遷移成為IBD治療新的研究方向。整合素又稱整聯(lián)蛋白，是由α和β兩個亞基組成的異二聚體受體，表達于循環(huán)免疫細胞表面，不同白細胞亞群表達不同的整合素家族成員[13-15]。α4β7整合素表達于循環(huán)T淋巴細胞和B淋巴細胞表面，可與表達于腸道血管內(nèi)皮細胞表面的黏膜地址素細胞黏附分子-1(MAdCAM-1)結(jié)合，介導淋巴細胞遷移至腸道黏膜固有層，誘導炎癥級聯(lián)反應(yīng)[2]。VDZ是人源化的α4β7整合素單克隆IgG1抗體，可通過阻斷整合素α4β7與胃腸道血管和淋巴結(jié)MAdCAM-1結(jié)合，抑制白細胞與腸道內(nèi)皮細胞黏附，因其選擇性作用于腸道，故無全身性不良反應(yīng)，亦不影響外周血細胞計數(shù)[3,14]。2014年，VDZ被美國FDA批準上市，用于抗TNF-α或免疫抑制劑治療反應(yīng)不充分、無反應(yīng)或不耐受的中重度活動性UC和CD患者，以及對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不充分、不耐受或依賴的UC和CD患者的治療[1]。

表2 常見不良事件發(fā)生情況(n/N)

n/N：VDZ組發(fā)生例數(shù)/安慰劑組發(fā)生例數(shù)；n1：VDZ組總例數(shù)；n2：安慰劑組總例數(shù)；NA：無法獲取

本研究旨在系統(tǒng)評價VDZ對活動性IBD的療效和安全性。Meta分析顯示，VDZ對活動性IBD的誘導緩解(包括臨床緩解和內(nèi)鏡緩解)和維持緩解療效均優(yōu)于安慰劑；亞組分析結(jié)果表明，VDZ對抗TNF-α治療失敗的CD患者無明顯療效，但對于未使用過抗TNF-α制劑的CD患者，VDZ療效明顯優(yōu)于安慰劑，表明對于CD患者，VDZ可能更適用于未經(jīng)抗TNF-α治療者。Dulai等[16]的多中心回顧性隊列研究亦顯示，曾使用抗TNF-α制劑是接受VDZ治療的CD患者獲得臨床緩解和黏膜愈合的不利因素。

本研究meta分析還發(fā)現(xiàn)，VDZ組與安慰劑組間一般不良事件和嚴重不良事件發(fā)生率基本無明顯差異，僅接受VDZ治療的活動性CD患者鼻咽炎發(fā)生率高于安慰劑組，其發(fā)生原因不明，不排除是由于納入分析的樣本量過小所致。IBD患者采用抗整合素治療時，尚需關(guān)注進行性多灶性白質(zhì)腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)的發(fā)生。首個被研發(fā)的整合素抗體那他珠單抗(natalizumab)即因可引起PML而導致應(yīng)用受限。那他珠單抗的靶點為整合素α4亞基，可阻止白細胞表面的α4β1整合素與神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)皮細胞黏附，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白細胞，尤其是T淋巴細胞減少，引起JC病毒感染而引發(fā)致命性的PML[17]。相比之下，VDZ選擇性阻斷白細胞向腸道組織募集，影響范圍較小。本研究納入分析的病例中無一發(fā)生PML，由此認為VDZ引發(fā)PML的概率極低甚至為零。

本研究納入分析的文獻均為高質(zhì)量研究，且進行誘導和維持緩解meta分析的各研究間無明顯異質(zhì)性存在；但由于納入文獻數(shù)量較少而未進行出版偏倚分析，可能會對VDZ的真實療效和安全性產(chǎn)生過高評價。

綜上所述，VDZ對于活動期UC患者獲得臨床反應(yīng)、臨床緩解和內(nèi)鏡緩解有較好療效，對活動期CD患者獲得臨床反應(yīng)和臨床緩解有較好療效，對緩解期UC和CD患者亦有維持緩解作用，但對抗TNF-α治療失敗的活動性CD患者可能無效。未來還需開展前瞻性大樣本研究比較VDZ與其他生物制劑對IBD的有效性、安全性并進行成本-效益分析，以期為中重度活動性IBD患者選擇最佳生物制劑提供參考。