李鳴濤 李 浩 朱林林 王巧民

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科(230001)

背景：靜脈使用糖皮質(zhì)激素是重度潰瘍性結(jié)腸炎(SUC)的一線治療方案，但部分患者對(duì)激素反應(yīng)較差。目的：分析SUC患者激素治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，以及延長(zhǎng)激素治療時(shí)間是否有益。方法：連續(xù)收集安徽省立醫(yī)院2006年1月—2017年12月住院并靜脈使用激素沖擊治療SUC患者的病歷資料，根據(jù)治療第7 d和延長(zhǎng)治療至第14 d的效果分組，比較各組間一般情況以及臨床、實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡、病理表現(xiàn)和臨床轉(zhuǎn)歸，分析激素治療效果的可能預(yù)測(cè)因素。結(jié)果：88例SUC患者治療第7 d完全緩解率、部分緩解率和無(wú)效率分別為22.7%、48.9%和28.4%。單因素分析顯示，入院時(shí)排便次數(shù)>10次/d、治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、治療第3 d仍有明顯血便、全結(jié)腸受累、入院時(shí)ESR、白蛋白(ALB)以及入院時(shí)/治療第3 d CRP、CRP/ALB比值等因素與激素療效不佳有關(guān)(P<0.05)；多因素分析顯示入院時(shí)ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是影響激素療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。與完全緩解組相比，部分緩解組和無(wú)效組呈現(xiàn)內(nèi)鏡下特征性病變，尤其是廣泛黏膜損傷的比例明顯升高(P<0.05)。延長(zhǎng)激素治療至第14 d新緩解率為26.5%。結(jié)論：入院時(shí)ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是SUC激素療效不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。一小部分激素治療第7 d部分緩解者通過(guò)延長(zhǎng)治療時(shí)間至14 d可獲得完全緩解。

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種原因不明的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，目前觀點(diǎn)認(rèn)為其發(fā)病是以遺傳易感性為基礎(chǔ)，由環(huán)境因素參與的免疫系統(tǒng)對(duì)腸腔內(nèi)抗原物質(zhì)異常應(yīng)答造成的腸道損傷[1]。約20%的UC患者在疾病進(jìn)程中至少會(huì)出現(xiàn)一次嚴(yán)重發(fā)作，即重度潰瘍性結(jié)腸炎(severe ulcerative colitis, SUC)。SUC起病急、病情重、進(jìn)展快、并發(fā)癥多，常危及患者生命。隨著糖皮質(zhì)激素(下文簡(jiǎn)稱激素)的廣泛應(yīng)用，SUC患者的病死率明顯下降，但仍有15%～50%的患者因?qū)に胤磻?yīng)差而不能達(dá)到臨床緩解[2]，其中一部分最終須面臨外科手術(shù)治療。判斷SUC患者是否需及時(shí)轉(zhuǎn)為二線治療(拯救治療)或手術(shù)治療，一直是臨床實(shí)踐中關(guān)注的問(wèn)題。迄今為止，關(guān)于SUC患者激素療效的早期預(yù)測(cè)因素尚無(wú)定論。本研究通過(guò)分析安徽省立醫(yī)院11年間靜脈使用激素沖擊治療SUC患者的病歷資料，探索激素反應(yīng)可能的預(yù)測(cè)因素，以及延長(zhǎng)激素治療時(shí)間是否對(duì)患者的短期緩解有益。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

連續(xù)收集安徽省立醫(yī)院2006年1月—2017年12月確診SUC住院患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)3名以上有經(jīng)驗(yàn)的消化內(nèi)科主任醫(yī)師嚴(yán)格遵照我國(guó)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》[3]確診為SUC，靜脈使用激素沖擊治療(氫化可的松300～400 mg/d或甲潑尼龍40～60 mg/d)。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不全或合并其他自身免疫性疾病。研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

二、方法

入選SUC患者根據(jù)治療第7 d對(duì)激素的反應(yīng)分為完全緩解組、部分緩解組和無(wú)效組。完全緩解：臨床癥狀消失，即排便次數(shù)≤2次/d，無(wú)黏液膿血便，無(wú)腹痛以及發(fā)熱、體質(zhì)量下降等全身表現(xiàn)；部分緩解：臨床癥狀緩解，即排便次數(shù)≤4次/d，有少量黏液膿血便或腹痛，無(wú)發(fā)熱、體質(zhì)量下降等全身表現(xiàn)；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善或加重[4]。治療7 d尚未達(dá)到完全緩解的患者延長(zhǎng)治療時(shí)間至14 d，再次評(píng)估病情并根據(jù)結(jié)果分為新緩解組和仍未緩解組。

詳細(xì)記錄患者下述信息。①治療前一般資料：性別、年齡、病程、營(yíng)養(yǎng)狀況[體質(zhì)指數(shù)(BMI)]等；②治療期間臨床表現(xiàn)：排便次數(shù)、血便情況等；③治療期間實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白蛋白(ALB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腸道菌群情況(根據(jù)糞便革蘭陰性菌比例判斷)等；④內(nèi)鏡下表現(xiàn)：病變累及范圍、特征性表現(xiàn)；⑤活檢病理學(xué)；⑥臨床轉(zhuǎn)歸。疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估根據(jù)改良Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)[3]。結(jié)腸鏡下病變累及范圍根據(jù)蒙特利爾分型分為直腸型、左半結(jié)腸型和全結(jié)腸型[3]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共88例靜脈使用激素沖擊治療的SUC患者納入研究，其中男性50例，年齡(38.12±9.64)歲，女性38例，年齡(39.93±10.12)歲；26例為初發(fā)型SUC，25例有長(zhǎng)期口服激素治療基礎(chǔ)。治療第7 d評(píng)估療效，完全緩解20例(22.7%)，部分緩解43例(48.9%)，無(wú)效25例(28.4%)。

二、SUC患者激素療效影響因素分析

1. 單因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，完全緩解組、部分緩解組、無(wú)效組三組間性別、年齡、病程、是否初發(fā)即重度、既往是否口服激素、腸黏膜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、治療前貧血狀況(HB<90 g/L)、治療前PLT計(jì)數(shù)是否升高(>300×109/L)、治療第3 d血清ALB水平、腸道菌群紊亂情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

與完全緩解組相比，部分緩解組和無(wú)效組治療前營(yíng)養(yǎng)狀況相對(duì)較差，入院時(shí)排便次數(shù)>10次/d、治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、合并特殊細(xì)菌感染者比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，無(wú)效組治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、治療第3 d仍有明顯血便、全結(jié)腸受累、入院時(shí)ESR>40 mm/h、ALB<25 g/L、CRP>45 mg/L的患者比例和CRP/ALB比值明顯高于完全緩解組和部分緩解組，治療第3 d CRP、CRP/ALB比值明顯高于部分緩解組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

2. 多因素分析：將單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示入院時(shí)ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是影響激素療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具備這兩項(xiàng)因素的患者對(duì)激素反應(yīng)差的風(fēng)險(xiǎn)分別是不具備相應(yīng)因素者的3.68倍和10.65倍(P<0.05)(表2)。

三、SUC內(nèi)鏡下形態(tài)特征與激素療效的關(guān)系

SUC內(nèi)鏡下特征性表現(xiàn)包括廣泛黏膜損傷、深鑿樣潰瘍、不規(guī)則潰瘍和縱行潰瘍。與完全緩解組相比，未完全緩解組(部分緩解+無(wú)效)呈現(xiàn)典型內(nèi)鏡表現(xiàn)的比例明顯升高(76.5%對(duì)40.0%)，兩組廣泛黏膜損傷檢出率分別為30.9%和5.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

四、延長(zhǎng)激素治療時(shí)間與療效的關(guān)系

68例治療第7 d未達(dá)到完全緩解者延長(zhǎng)激素治療時(shí)間至14 d并再次進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果顯示新緩解者和仍未緩解者分別為18例(26.5%)和50例(73.5%)。原部分緩解組有16例新達(dá)到完全緩解，而原無(wú)效組僅2例新達(dá)到完全緩解；總體完全緩解率為43.2%(38/88)。新緩解組第14 d ESR、CRP、CRP/ALB比值均明顯低于仍未緩解組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

討 論

SUC為UC的重癥類型，國(guó)內(nèi)多中心調(diào)查顯示SUC在活動(dòng)性UC中占21.7%[5]。SUC致殘率和病死率高，早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和合理治療是降低SUC死亡率、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。靜脈使用激素是國(guó)內(nèi)外相關(guān)共識(shí)和指南推薦的SUC一線治療方案。然而由于患者對(duì)激素反應(yīng)的差異，部分患者不能達(dá)到臨床緩解。此前，Truelove等[6]的研究顯示，60%的SUC可在靜脈使用激素(潑尼松龍)沖擊治療后緩解。而2016年一項(xiàng)納入512項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述顯示，31%～35%的SUC患者對(duì)激素治療反應(yīng)較差[7]。本組靜脈使用激素沖擊治療的SUC患者，治療第7 d完全緩解率、部分緩解率和無(wú)效率分別為22.7%、48.9%和28.4%。

表1 SUC患者激素療效影響因素單因素分析

*與完全緩解組比較，P<0.05；#與部分緩解組比較，P<0.05

表2 SUC患者激素療效影響因素多因素分析(Logistic回歸)

表3 SUC患者內(nèi)鏡下特征性表現(xiàn)與激素療效的關(guān)系n(%)

表4 延長(zhǎng)激素治療時(shí)間SUC患者第14 d實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

我國(guó)IBD診治共識(shí)指出，靜脈使用足量激素治療3 d仍無(wú)效，應(yīng)轉(zhuǎn)換治療方案，亦可視病情嚴(yán)重程度和惡化傾向適當(dāng)延遲至7 d[3]。但在臨床工作中，部分SUC患者在激素治療后雖未達(dá)到完全緩解，但病情較入院時(shí)有所改善，此類患者手術(shù)意愿小，更傾向于繼續(xù)內(nèi)科保守治療。故本研究對(duì)延長(zhǎng)激素治療時(shí)間是否有益進(jìn)行了探討。68例治療第7 d未達(dá)到完全緩解的患者延長(zhǎng)激素治療時(shí)間至14 d，總體完全緩解率增至43.2%。比較第14 d新緩解組與仍未緩解組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，前者ESR、CRP、CRP/ALB比值均顯著低于后者，提示部分SUC患者可能因?qū)に芈磻?yīng)或相對(duì)不敏感而未能在治療第7 d完全緩解，但通過(guò)延長(zhǎng)治療時(shí)間仍可能獲得緩解。然而不適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)激素治療時(shí)間可能延誤拯救治療或手術(shù)時(shí)機(jī)，研究[8]顯示激素治療失敗者盡早(7 d內(nèi))把握手術(shù)時(shí)機(jī)可顯著降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。本研究數(shù)據(jù)亦表明，延長(zhǎng)激素治療時(shí)間至14 d的新緩解率僅為26.5%，在7 d無(wú)效者中更是僅為8.0%(2/25)。目前歐洲和我國(guó)相關(guān)共識(shí)均推薦激素沖擊治療無(wú)效，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)換為環(huán)孢素、英夫利西單抗拯救治療或是轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療[3,9]。

SUC激素沖擊治療效果的預(yù)測(cè)因素包括臨床、實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡、影像學(xué)、病理學(xué)因素。Ho等[10]分析發(fā)現(xiàn)，治療第3 d排便次數(shù)(4～6次為1分，7～9次為2分，>9次為4分)、結(jié)腸擴(kuò)張(4分)、低白蛋白血癥(1分)是激素治療失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，總分≥4分者治療失敗率高達(dá)85%。Gibson等[11]的研究顯示，CRP/ALB比值是SUC患者對(duì)激素治療反應(yīng)性的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，治療第3 d該比值>0.85且排便次數(shù)>3次/d者對(duì)激素治療無(wú)應(yīng)答的RR為3.9。Travis等[12]的研究結(jié)果為，治療第3 d排便次數(shù)>8次/d或排便次數(shù)3～8次/d且CRP>45 mg/L，85%的患者需行結(jié)腸切除術(shù)。除CRP、ALB外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中的HB、PLT計(jì)數(shù)、ESR亦與激素療效相關(guān)[13]。國(guó)內(nèi)研究[14-16]中，SUC發(fā)作史、PLT計(jì)數(shù)升高、ALB水平降低、入院時(shí)排便次數(shù)>10次/d、治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、治療第3 d仍有明顯血便等被鑒定為可能與激素治療效果較差有關(guān)。本研究結(jié)合既往研究發(fā)現(xiàn)的相關(guān)因素，采集88例靜脈使用激素沖擊治療SUC患者的病歷資料，分析激素療效影響因素。單因素分析顯示入院時(shí)營(yíng)養(yǎng)狀況、入院時(shí)排便次數(shù)>10次/d、入院時(shí)高ESR和低白蛋白血癥、治療第3 d排便次數(shù)>6次/d、治療第3 d仍有明顯血便、全結(jié)腸受累、合并特殊細(xì)菌感染以及入院時(shí)/治療第3 d CRP、CRP/ALB比值與激素療效不佳有關(guān)；進(jìn)一步的多因素Logistic回歸分析顯示入院時(shí)ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是影響激素療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

除血清學(xué)指標(biāo)外，內(nèi)鏡下表現(xiàn)亦被用于預(yù)測(cè)激素治療效果。Corte等[17]的研究證實(shí)UC內(nèi)鏡嚴(yán)重度指數(shù)(UCEIS)與SUC預(yù)后顯著相關(guān)，入院時(shí)UCEIS≥7分者絕大多數(shù)需接受拯救治療。Hirata等[18]等對(duì)68例SUC患者的內(nèi)鏡下表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)激素治療無(wú)效者內(nèi)鏡下縱行潰瘍和廣泛黏膜損傷檢出率明顯升高。本研究中未完全緩解組內(nèi)鏡下呈現(xiàn)特征性表現(xiàn)的比例明顯高于完全緩解組，兩組間廣泛黏膜損傷檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，支持內(nèi)鏡下特征性表現(xiàn)與激素療效相關(guān)。此外，本研究也證實(shí)完全緩解組和部分緩解組的病變累及范圍(全結(jié)腸累及率)與無(wú)效組相比存在顯著差異。

綜上所述，使用激素沖擊治療的SUC患者存在部分緩解的反應(yīng)類型，其中一小部分可通過(guò)延長(zhǎng)激素治療時(shí)間至14 d獲得完全緩解。入院時(shí)ESR>40 mm/h和治療第3 d排便次數(shù)>6次/d是激素治療效果不佳的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)廣泛黏膜損傷亦預(yù)示激素療效較差。具備上述因素的患者應(yīng)盡早把握轉(zhuǎn)換治療時(shí)機(jī)，轉(zhuǎn)行拯救治療或外科手術(shù)治療，以獲得更好的預(yù)后和生活質(zhì)量。對(duì)于通過(guò)延長(zhǎng)激素治療時(shí)間達(dá)到完全緩解的患者，尚需長(zhǎng)期隨訪以進(jìn)一步評(píng)估其遠(yuǎn)期預(yù)后。