韓文凱 張金龍

摘 要：根據(jù)2010版GMP對(duì)無菌制劑生產(chǎn)的高標(biāo)準(zhǔn)、高要求，介紹無菌生產(chǎn)過程中常用的隔離器操作技術(shù)，對(duì)傳統(tǒng)的B+A型RABS系統(tǒng)和Isolator進(jìn)行對(duì)比。

關(guān)鍵詞：2010版GMP;RABS;Isolator;無菌生產(chǎn)

中圖分類號(hào)：TH237+.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1671-2064（2019）14-0197-02

0 引言

從2010版GMP開始，我國(guó)就對(duì)無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)有了更加嚴(yán)格的規(guī)定，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1“無菌藥品”第4章單獨(dú)提出了“隔離操作技術(shù)”，并明確提出“高風(fēng)險(xiǎn)污染的操作宜在隔離操作器中完成”。并在2011年3月份開始實(shí)行[1]，這是無菌生產(chǎn)的一個(gè)新的里程碑，新版GMP對(duì)于隔離器的使用、維護(hù)、操作、工藝、技術(shù)等都有很高的要求，下面我就對(duì)隔離器的分類、特點(diǎn)及使用做一個(gè)簡(jiǎn)單介紹。

1 兩種不同的隔離系統(tǒng)介紹

1.1 限制進(jìn)入型隔離（RABS）系統(tǒng)

RABS系統(tǒng)是繼傳統(tǒng)的潔凈室技術(shù)后較早興起的一種無菌隔離技術(shù)。美國(guó)FDA對(duì)RABS的定義為：通過一個(gè)物理的隔斷將無菌操作區(qū)域A級(jí)與周圍環(huán)境B級(jí)隔離開，以給無菌操作區(qū)域提供保護(hù)[2]。是對(duì)傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)的一次升華，大大降低了藥品染菌的風(fēng)險(xiǎn)，RABS系統(tǒng)包括開放式和封閉式兩種，開放式RABS存在開口，但是用相對(duì)正壓的方式，保證系統(tǒng)內(nèi)部與空間環(huán)境的區(qū)分和隔離。封閉式RABS連接有附屬設(shè)備進(jìn)行物料轉(zhuǎn)移，一般情況下不需開啟隔離器進(jìn)行操作。封閉式RABS比開放式RABS的密封性更強(qiáng)，將人員、環(huán)境、產(chǎn)品完全隔離開，因此對(duì)于人員操作的要求就相對(duì)而言低一些，風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)減小，并一定情況下可以應(yīng)用于高活性、易變質(zhì)、高毒性藥品的生產(chǎn)[3]。開放式RABS也有其獨(dú)特的點(diǎn)，就是它可以實(shí)現(xiàn)完全的自控，封閉式RABS只能部分自控。

RABS系統(tǒng)是對(duì)傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)的一種升華式改變，與操作性比較高，應(yīng)用比較靈活，根據(jù)不同類別，可以選擇系統(tǒng)自身滅菌或與潔凈室一起滅菌等方式。

1.2 無菌隔離器（Isolator）

無菌隔離器是在RABS之后出現(xiàn)的一種更為先進(jìn)的隔離設(shè)備，如果說RABS系統(tǒng)是對(duì)傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)的一種升華，那么無菌隔離器就是一場(chǎng)顛覆性的變革。FDA對(duì)無菌隔離器的定義為：一個(gè)使用百級(jí)（A級(jí)）或更高潔凈等級(jí)的清潔空氣，可提供內(nèi)部與外部環(huán)境無可比擬的連續(xù)隔離的系統(tǒng)[4]。無菌隔離器最大的創(chuàng)新就是實(shí)現(xiàn)了隔離系統(tǒng)的“大眾化”，不再需要B級(jí)背景作為支撐，相當(dāng)于一個(gè)完全隔絕的操作臺(tái)。1983年在美國(guó)為了進(jìn)行無菌試驗(yàn)而導(dǎo)入到了醫(yī)藥行業(yè)，自從導(dǎo)入Isolator后，無菌試驗(yàn)呈假陽(yáng)性結(jié)果顯著減少而在制藥行業(yè)備受矚目，1988年開始用于非最終滅菌的藥品的生產(chǎn)，而歐洲的制藥企業(yè)也緊追其后開始使用[5]。無菌隔離器擁有其單獨(dú)的密封系統(tǒng)及空氣處理單元，能夠保證與外界的完全隔離，更是能夠保證內(nèi)部環(huán)境始終處于A級(jí)甚至高于A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，而且在生產(chǎn)時(shí)，系統(tǒng)內(nèi)部始終處于正壓或負(fù)壓狀態(tài)，最大限度的保證了不受外界因素影響。在滅菌方面，無菌隔離器也有其單獨(dú)的滅菌系統(tǒng)，一般情況下應(yīng)用VHP（過氧化氫蒸汽滅菌），可以自動(dòng)完成隔離器內(nèi)的環(huán)境滅菌、空氣凈化的過程，具有其他滅菌都不具備的最高級(jí)別的安全性。正是由于這種安全可靠性，以及對(duì)周邊環(huán)境的非依賴性，無菌隔離器通常用于制備高活性、高毒性、易變質(zhì)的藥品生產(chǎn)，且能大大降低對(duì)操作人員的危險(xiǎn)性[6]。

無菌隔離器其實(shí)就是一個(gè)完全封閉的單獨(dú)隔離潔凈系統(tǒng)，有獨(dú)立的滅菌系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、空氣凈化單元等，擁有比RABS系統(tǒng)更高的安全性和可靠性，可以用C級(jí)甚至D級(jí)背景作為支撐。

2 兩種系統(tǒng)的進(jìn)一步比較

2.1 無菌效果比較

對(duì)于潔凈系統(tǒng)來說，最重要的一點(diǎn)就是無菌性。對(duì)于無菌性保證來說，最重要的兩個(gè)方面，第一就是滅菌手段，第二就是生產(chǎn)時(shí)無菌保證，下面我們就來比較一下兩個(gè)系統(tǒng)在無菌效果方面的優(yōu)劣：

限制進(jìn)入型隔離（RABS）系統(tǒng)：在滅菌方面，RABS系統(tǒng)還是傳統(tǒng)的空間滅菌方式，由于是B級(jí)背景，安全性比較高，可以選用周期性滅菌的方式，平時(shí)只需要擦拭表面即可完成滅菌，但是人員在參與生產(chǎn)時(shí)必須經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)，完整的無菌更衣以及更完備的潔凈區(qū)制度，任何小動(dòng)作或任何遺漏點(diǎn)都必須注意，對(duì)人員的要求比較高。在生產(chǎn)時(shí)，通常情況下要求用手套進(jìn)行操作，在非必要情況下是不允許打開門進(jìn)行操作的，而且即使開門，其內(nèi)部的相對(duì)正壓也能夠一定程度上保證無菌性不受影響。再加上系統(tǒng)存在空氣凈化單元和層流系統(tǒng)，因此，RABS系統(tǒng)對(duì)于無菌的保障性還是比較完善的，基本上可以滿足各種無菌生產(chǎn)的要求，其中封閉式RABS系統(tǒng)還可以一定程度上應(yīng)用于高毒性、高活性藥品的生產(chǎn)，其內(nèi)部的操作環(huán)境內(nèi)部配備有獨(dú)立的空氣凈化單元，且RABS內(nèi)部的空氣為循環(huán)使用，將人員、環(huán)境與產(chǎn)品幾乎完全隔離開來，所以避免微生物和粒子污染風(fēng)險(xiǎn)的安全性大大提高。

無菌隔離器（Isolator）：在滅菌方面，無菌隔離器最突出的特點(diǎn)就是VHP系統(tǒng)滅菌，由于整個(gè)隔離器的完全密封性，可以實(shí)現(xiàn)整個(gè)系統(tǒng)統(tǒng)一的空氣凈化與滅菌，而且由于其獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)，即使滅菌過程之中也不會(huì)對(duì)外界存在任何影響，安全性得到了最大程度的保障，而且其獨(dú)立的空氣凈化單元更是保證了其內(nèi)部空氣環(huán)境能達(dá)到A級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。在生產(chǎn)時(shí)，無菌隔離器也是存在隨時(shí)隨地的溫濕度控制以及垂直的層流風(fēng)和正壓或負(fù)壓保障，最大限度的保證了隔離器內(nèi)部不受任何外界干擾，因此即使外界是C級(jí)甚至D級(jí)背景，對(duì)于無菌隔離器也是沒有影響的[7]。

2.2 成本比較

對(duì)于藥品生產(chǎn)來說，除了藥品質(zhì)量以外，最重要的就是成本問題，無菌生產(chǎn)的成本主要包括建筑成本，設(shè)備成本，以及運(yùn)行成本等幾個(gè)方面，

建筑成本：對(duì)于RABS系統(tǒng)來說，與傳統(tǒng)潔凈室相比，只多了A級(jí)區(qū)域，因而建筑成本略高于傳統(tǒng)潔凈室。而對(duì)于無菌隔離器來說，由于并不需要B級(jí)背景作為支撐，因此建筑成本方面大大降低。

設(shè)備成本：RABS系統(tǒng)對(duì)于設(shè)備的要求在于隔離罩、手套以及相應(yīng)的滅菌系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)等，因此設(shè)備成本高于傳統(tǒng)潔凈室。而無菌隔離器屬于整個(gè)系統(tǒng)一體，都屬于設(shè)備成本，當(dāng)然設(shè)備成本上更高一籌。

運(yùn)行成本：當(dāng)設(shè)備運(yùn)行時(shí)，RABS系統(tǒng)要處于B級(jí)背景下工作，空氣溫度濕度潔凈程度都需要大范圍控制，再加上各種檢測(cè)設(shè)備，因此運(yùn)行成本很高。而對(duì)于無菌隔離器來說，運(yùn)行成本就只包括隔離器內(nèi)的各項(xiàng)控制和檢測(cè)，范圍較小，也容易控制。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，運(yùn)行成本只有RABS的三分之一左右[8]。

2.3 適用范圍及限制性

無菌藥品的生產(chǎn)多種多樣，要求也不盡相同，因此對(duì)于不同的藥品要有針對(duì)性的生產(chǎn)措施，才能確保其安全性和有效性。對(duì)于兩種隔離系統(tǒng)來說，當(dāng)然也各有其利弊，當(dāng)然，大多數(shù)的無菌藥品生產(chǎn)要求這兩種方案都可以滿足，下面就來說一下特殊情況：

RABS系統(tǒng)：由于操作人員需要處于B級(jí)環(huán)境下進(jìn)行操作，那么就會(huì)有諸多潔凈區(qū)限制，因此工作效率就會(huì)被影響，所以，RABS系統(tǒng)很少應(yīng)用于高活性的藥品生產(chǎn)，特別是光敏感藥物，黑暗環(huán)境下進(jìn)行B級(jí)操作還是有諸多風(fēng)險(xiǎn)問題。其次就是高毒性藥物，RABS系統(tǒng)與周圍的B級(jí)環(huán)境是密不可分的，在于空調(diào)系統(tǒng)的完全獨(dú)立方面還難以實(shí)現(xiàn)[9]，因此在進(jìn)行高毒性藥物生產(chǎn)時(shí)，操作人員的安全性就難以保障。

無菌隔離器：由于無菌隔離器是一個(gè)完全封閉且獨(dú)立的工作系統(tǒng)，而且聯(lián)動(dòng)性比較強(qiáng)，物料運(yùn)輸和包材運(yùn)輸也可以得到保障，因此能滿足高活性高毒性藥物生產(chǎn)[10]。由于無菌隔離器是用過氧化氫蒸汽滅菌的，且濃度一般就只能控制到1ppm以下，對(duì)于某些還原性強(qiáng)的藥物會(huì)有影響，這一方面的原因也限制了無菌隔離器的使用范圍?，F(xiàn)代隔離器廠商正在對(duì)極低濃度過氧化氫濃度進(jìn)行研究，例如1%ppm的過氧化氫對(duì)各種藥品的影響，以及在生產(chǎn)過程中各種包材對(duì)過氧化氫的吸收狀況，這些研究一定會(huì)使無菌隔離器的應(yīng)用范圍更加廣泛。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著我國(guó)對(duì)于無菌藥品的生產(chǎn)要求越來越嚴(yán)格，RABS系統(tǒng)與無菌隔離器的應(yīng)用必將越來越廣泛，而無菌隔離器以其安全性高、投入運(yùn)行成本低的特點(diǎn)，必將成為無菌藥品生產(chǎn)的主流[11]。美國(guó)FDA無菌藥品的工業(yè)指南中明確指出“良好設(shè)計(jì)的正壓Isolator，在恰當(dāng)規(guī)程的維護(hù)、檢測(cè)和管理下，包括微生物污染方面比傳統(tǒng)的無菌工藝操作具有顯著的優(yōu)勢(shì)”。而實(shí)際上FDA在查廠過程中也是認(rèn)為有Isolator的無菌生產(chǎn)線的無菌保障性更高。在與國(guó)際接軌的漫漫征途中，無菌隔離器的應(yīng)用和革新都將成為各大藥廠的專攻方向，相信我國(guó)的無菌隔離器一定會(huì)越來越完善，更加能滿足藥品生產(chǎn)的要求。

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