唐 超 蔡 琳 彭方琴 童 蘭 汪 漢

(西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市心血管研究所 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，成都610031)

皮肌炎是一類以四肢近端肌肉無(wú)力為主要表現(xiàn)，同時(shí)伴隨骨骼、皮膚以及全身多個(gè)器官受累的結(jié)締組織疾病。心源性死亡是皮肌炎最重要、最常見(jiàn)的死因，其中，慢性心力衰竭是皮肌炎排名第一的死亡因素，可以解釋20%以上的死亡原因[1]。目前，國(guó)內(nèi)外研究皮肌炎慢性心力衰竭的實(shí)驗(yàn)非常少見(jiàn)，且多數(shù)研究存在以下幾個(gè)問(wèn)題：研究質(zhì)量不高，以病例報(bào)告或病例系列為主；研究樣本量較少，絕大多數(shù)研究樣本量少于40例；此外，不論對(duì)于心血管內(nèi)科還是風(fēng)濕免疫科醫(yī)師而言，皮肌炎合并慢性心力衰竭總是容易被忽視，難以得到最為恰當(dāng)?shù)奶幚韀1-3]。因此，我們回顧了2006～2016年成都市第三人民醫(yī)院收治的成年皮肌炎合并慢性心力衰竭患者，旨在探討皮肌炎合并心力衰竭的患病率，評(píng)估這些患者心力衰竭的可能影響因素。

1 資料與方法

1.1資料 本研究選取人群來(lái)自成都市第三人民醫(yī)院2006～2016年間成年皮肌炎住院患者。共查詢到明確診斷皮肌炎患者543例，最終納入204例。本研究倫理批準(zhǔn)單位為成都市第三人民醫(yī)院。

1.2方法

1.2.1排除標(biāo)準(zhǔn) 排除既往罹患慢性腎臟病、惡性腫瘤、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、先天性心臟病、卒中、肝硬化以及近期行心臟手術(shù)的受試者；排除同時(shí)罹患其他結(jié)締組織疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病、干燥綜合征、血管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者，鑒于多發(fā)性肌炎、包涵體肌炎與皮肌炎的組織病理學(xué)表現(xiàn)不一致，本文未包含這些肌炎；此外，數(shù)據(jù)缺失的皮肌炎患者也被排除。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 皮肌炎的診斷依據(jù)Bohan等[4]提出的標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)患者癥狀、體征、肌酸激酶、肌電圖以及肌肉活檢確定；慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2016年歐洲心力衰竭協(xié)會(huì)[5]提出的標(biāo)準(zhǔn)，即綜合病史、癥狀、體征以及生化、物理檢查，其中，對(duì)于不易確診的患者，我們進(jìn)行了心臟彩超以及血清腦鈉肽檢查，心臟彩超檢查中左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%可診斷心力衰竭，而血清腦鈉肽<35 pg/ml或N末端腦鈉肽前體<125 pg/ml則排除心力衰竭，以確診真正的慢性心力衰竭。

1.2.3研究設(shè)計(jì) 本研究為橫斷面研究，課題組自制《結(jié)締組織疾病調(diào)查表》，收集皮肌炎相關(guān)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)由3名心內(nèi)科研究生錄入，2名心內(nèi)科?？漆t(yī)師負(fù)責(zé)核對(duì)。一般信息諸如年齡、性別、癥狀、體征及藥物使用均來(lái)源于病歷，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在受試者空腹8 h后進(jìn)行抽血檢查，包括血常規(guī)、膽紅素、血蛋白、血脂、血清肌酐、空腹血糖、血尿酸、抗Jo-1抗體等。所有操作均由本院檢驗(yàn)科專業(yè)人員進(jìn)行。藥物使用是指入院前1個(gè)月之內(nèi)使用了激素或者抗風(fēng)濕類藥物。肺間質(zhì)纖維化的檢測(cè)則通過(guò)薄層高分辨率螺旋CT完成。

1.2.4偏倚的控制 本研究采用多人錄入數(shù)據(jù)、專業(yè)人員校正、規(guī)范采樣減少測(cè)量偏倚；若數(shù)據(jù)的真?zhèn)涡圆荒艽_定，則通過(guò)課題組內(nèi)多人商討、回溯病例的方法減少回憶偏倚；采用多因素方法控制混雜。

2 結(jié)果

2.1皮肌炎患者基線數(shù)據(jù) 本橫斷面研究一共納入皮肌炎患者204例，其中7例罹患慢性心力衰竭，占比3.43%。研究中平均年齡(48.40±14.77)歲，其中女性136例，男性68例，男女比例為1∶2。這些受試者眶周皮疹、v形征、Gottron征、雷諾現(xiàn)象、抗Jo-1抗體陽(yáng)性率以及入院前使用藥物的受試者占總?cè)藬?shù)的比率分別為：51.47%、35.29%、36.76%、8.82%、 3.92%和44.12%。

2.2皮肌炎合并/不合并慢性心力衰竭數(shù)據(jù)比較 與不合并慢性心力衰竭的皮肌炎患者相比，合并慢性心力衰竭的皮肌炎患者年齡較大(P=0.009)、心率較快(P=0.019)，總膽紅素(P=0.001)、間接膽紅素(P=0.032)、直接膽紅素(P=0.000)、空腹血糖(P=0.025)、血清肌酐(P=0.000)、血尿酸(P=0.000)等指標(biāo)水平更高，而紅細(xì)胞計(jì)數(shù)水平(P=0.020)較低，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 皮肌炎合并/不合并慢性心力衰竭基線數(shù)據(jù)

Tab.1 Characteristic of dermatomyositis patients with/without chronic heart failure

Clinical characteristicWithout CHF(n=197)With CHF(n=7)PAge(year)47.90±14.4262.57±18.810.0091)Female/Male (n)133/643/40.225Systolic pressure (mmHg)117.74±15.69109.86±10.210.189Diastolic pressure (mmHg)72.92±12.0565.57±9.380.112Heart rate (b/min)86.02±11.6798.00±36.700.0191)Myalgia (yes/no)95/1021/60.123Arthralgis (yes/no)88/1092/50.468Orbital rash (yes/no)102/953/40.715V sign (yes/no)71/1261/60.425Gottron sign (yes/no)73/1242/51.000Raynaud phenomenon (yes/no)18/1790/71.000Red blood cell (109 L-1)4.10±0.503.59±1.630.0201)White blood cell (109 L-1) 7.17±3.516.53±2.880.632Total bilirubin (μmol/L)9.97±5.9117.61±11.610.0011)Direct bilirubin (μmol/L)3.73±4.277.31±5.130.0321)Indirect bilirubin (μmol/L)6.24±2.7810.30±6.610.0001)Total protein (g/L)63.20±7.8761.71±5.570.622Albumin (g/L)34.49±5.7732.39±6.780.346Fasting plasma glucose (mmol/L)4.82±1.065.74±1.240.0251)Serum creatinine (μmol/L)54.22±14.3886.33±45.710.0001)Serum uric acid (μmol/L)268.06±74.12461.14±203.020.0001)Total cholesterol (mmol/L)4.55±1.264.50±2.020.931Triglyceride (mmol/L)1.97±1.011.90±0.830.858Low density lipoprotein cholesterol (mmol/L)2.54±0.932.27±1.370.459High density lipoprotein cholesterol (mmol/L)1.21±0.441.39±0.450.295Hypertension (yes/no)18/1791/60.501Positive Jo-1 antibody (yes/no)8/1890/71.000Interstitial lung disease (yes/no)37/1603/40.138Drug use (yes/no)86/1114/30.702Glucocorticoid84/1134/30.468Methotrexate16/1811/60.461Cyclophosphamide7/1900/71.000Hydroxychloroquine16/1810/71.000Thiotrexate4/1930/71.000

Note：1)P<0.05.

表2 皮肌炎合并慢性心力衰竭的Logistic回歸分析

Tab.2 Logistic regression in dermyositis with chronic heart failure

VariablesBSEPOR95%CIConstant-6.6435.8250.2450.001Age 0.0460.0420.2681.0470.965,1.136Gender0.3501.1390.7581.4191.152,13.226Systolic pressure-0.0780.0710.2690.9250.804,1.062Diastolic pressure0.0050.0850.9501.0050.851,1.188Serum uric acid0.0150.0070.0341)1.0151.001,1.029Serum creatinine0.0110.0340.7341.0120.947,1.081Fasting plasma glucose0.6310.5170.2221.8790.682,5.176

Note：1)P<0.05.

圖1 血尿酸判別慢性心力衰竭的ROC曲線Fig.1 Receiver operating characteristic curve of dignos-ing chronic heart failure

2.3皮肌炎合并慢性心力衰竭的多因素分析 以是否存在慢性心力衰竭為因變量，在Logistic回歸模型中，我們校正了血尿酸、血清肌酐以及空腹血糖等變量，同時(shí)我們也校正了年齡、性別、收縮壓以及舒張壓等可能與心力衰竭相關(guān)的變量，結(jié)果提示血尿酸水平與慢性心力衰竭相關(guān)(P=0.034,OR=1.015)，見(jiàn)表2。

2.4皮肌炎合并慢性心力衰竭Logistic回歸檢驗(yàn) 采用Hosmer-Lemeshow卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示卡方檢驗(yàn)值為9.692，自由度為8，P值為0.287。說(shuō)明該Logisitic回歸方程預(yù)測(cè)慢性心力衰竭的結(jié)果與實(shí)際結(jié)果相比差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合度良好。

2.5血尿酸對(duì)判別皮肌炎合并慢性心力衰竭的ROC曲線分析 設(shè)置慢性心力衰竭為二分類資料因變量，鑒定血尿酸水平對(duì)慢性心力衰竭的診斷意義。結(jié)果顯示，血尿酸曲線下總面積0.831，P值為0.003，95%可信區(qū)間0.665～0.996；ROC曲線最佳點(diǎn)則根據(jù)最大約登指數(shù)判定原則“敏感度+特異度-1”，發(fā)現(xiàn)血尿酸值為281.1 μmol/L時(shí)，約登指數(shù)最大，此時(shí)判定慢性心力衰竭的敏感度為85.7%，而特異度為57.4%，見(jiàn)圖1。

3 討論

大約20%的皮肌炎合并慢性心力衰竭、急性心肌梗死、心肌炎、心包積液、肺動(dòng)脈高壓以及非特異性心律失常等多種心血管疾病[3]，這些疾病可能導(dǎo)致大約46.3%的皮肌炎患者死亡，而慢性心力衰竭大約占心源性死亡的21%[6]。然而，顯性的心力衰竭并不常見(jiàn)，在臨床上，皮肌炎合并慢性心力衰竭也并未受到重視。既往的研究存在諸如樣本量不足、研究設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單等缺點(diǎn)。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種橫斷面研究分析皮肌炎合并慢性心力衰竭的基本情況，結(jié)果顯示，皮肌炎合并慢性心力衰竭并非罕見(jiàn)，可能與血尿酸相關(guān)，較高水平的血尿酸對(duì)于判定慢性心力衰竭有一定意義。

本研究發(fā)現(xiàn)皮肌炎合并慢性心力衰竭的患病率為3.43%。Gupta等[1]一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)皮肌炎/多發(fā)性肌炎心力衰竭的患病率為11.7%。這個(gè)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于我們研究所得的數(shù)值。原因在于：①Gupta等納入的患者研究中心力衰竭的診斷主要依靠癥狀和體征，而非心臟彩超以及腦鈉肽；②系統(tǒng)評(píng)價(jià)中包含過(guò)多的陽(yáng)性慢性心力衰竭的病案報(bào)道；③部分研究并未排除皮肌炎重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病，而后兩種結(jié)締組織疾病常合并心力衰竭，由此提高了慢性心力衰竭的患病率。因此，既往的研究可能夸大了皮肌炎合并慢性心力衰竭的患病率/發(fā)生率。

本研究還發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與慢性心力衰竭相關(guān)。在普通人群中，血尿酸與慢性心力衰竭密切相關(guān)，慢性心力衰竭患者常伴有高尿酸血癥，而伴有高尿酸血癥的患者預(yù)后不佳[7]。但是，血尿酸是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素還是一個(gè)間接的指標(biāo)，目前還不得而知[8]。一般認(rèn)為，一方面，血尿酸可通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、激活炎癥因子、刺激細(xì)胞因子合成以及增加血栓機(jī)率等導(dǎo)致心力衰竭的形成、發(fā)展；而另一方面，慢性心力衰竭患者局部組織缺氧、ATP生成減少、腎臟灌注不足、甚至晚期發(fā)展至全心衰均又可導(dǎo)致血尿酸的升高[9]。

在ROC曲線分析中發(fā)現(xiàn)血尿酸水平的截點(diǎn)為281.1 μmol/L時(shí)，曲線下面積大于0.8，此時(shí)診斷皮肌炎合并心力衰竭敏感度較高，因此，在臨床上，對(duì)于皮肌炎患者合并較高水平的血尿酸人群必須特別警惕，結(jié)合癥狀(因其特異性并不太高)，必要時(shí)需進(jìn)一步完善心臟彩超及腦鈉肽檢查。然而，國(guó)際規(guī)定女性血尿酸水平>357 μmol/L時(shí)方可診斷高尿酸血癥，我們的閾值尚在正常范圍內(nèi)，是否具有臨床意義有待進(jìn)一步研究。既往研究中，顯示皮肌炎患者存在較低水平的血尿酸，甚至比普通人群水平更低[10,11]，這可能與皮肌炎抗體激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)一氧化氮釋放，從而抑制黃嘌呤氧化酶活性相關(guān)[12]。因此，對(duì)于皮肌炎患者而言，較高水平的血尿酸乃至高尿酸血癥都是臨床醫(yī)生需要密切關(guān)注的，因其可能與合并心力衰竭相關(guān)。

在普通人群中，慢性心力衰竭患者常常年齡偏大，伴隨各種并發(fā)癥，如心腎綜合征、貧血、交感神經(jīng)興奮，同時(shí)體內(nèi)多種指標(biāo)存在異常，如膽紅素、空腹血糖等[7-9]。在我們的研究人群中，也存在類似情況。

本研究也存在一些缺陷。本研究心力衰竭患者納入并不多，但是，迄今為止，本研究已經(jīng)是樣本量最大的皮肌炎心力衰竭的研究；其次，部分混雜因素不能校正，例如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。文獻(xiàn)報(bào)道皮肌炎中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病率高，是僅次于心力衰竭的死亡原因[13]，但對(duì)每個(gè)皮肌炎患者行冠狀動(dòng)脈造影并不現(xiàn)實(shí)；此外，我們的研究屬于回顧性研究，有其自身固有的缺陷，也難以得出血尿酸與慢性心力衰竭的因果關(guān)系。

總之，皮肌炎合并慢性心力衰竭并非罕見(jiàn)，可能與血尿酸相關(guān)，而較高水平的血尿酸對(duì)于判定心力衰竭有一定意義。期待更大樣本量的前瞻性研究探討皮肌炎合并慢性心力衰竭的現(xiàn)況。