毛黎明 朱 斌 高良云 劉振忠 程曉霞

糖尿病腎?。―KD）是糖尿?。―M）最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。在我國(guó)DKD 引起終末期腎衰竭（ESRD）患者占所有透析患者的30.5%，大多數(shù)患者在出現(xiàn)蛋白尿10 年后發(fā)展至ESRD，而且尿毒癥和心血管疾病的死亡率均高[1-2]。目前中藥及雷公藤多苷在治療DKD 中取得重要地位，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示其能減少尿蛋白，改善腎功能[3-5]。筆者應(yīng)用自擬健脾益腎方合用雷公藤多苷片、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療脾腎氣虛型DKD IV 期患者，取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012 年6 月—2017 年1 月期間于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院腎內(nèi)科或內(nèi)分泌科門診和住院治療的DKD 患者78 例。采用前瞻性隊(duì)列研究方法將患者分為治療組44 例，對(duì)照組34例。治療組因治療不配合剔除2 例，因失訪脫落2例，對(duì)照組因失訪脫落3 例，最后統(tǒng)計(jì)病例71 例，其中治療組40 例，對(duì)照組31 例。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合DKD Ⅳ期診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎小球?yàn)V過率（eGFR）＞30mL/min[6-7]；符合中醫(yī)證候分型脾腎氣虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）糖尿病急性并發(fā)癥及其他腎臟病、心力衰竭、腫瘤、泌尿系感染、劇烈運(yùn)動(dòng)等誘發(fā)的尿蛋白增多患者；（2）其他原因?qū)е碌哪I病、近期使用過腎毒性藥物史、泌尿系感染、伴有糖尿病急性代謝紊亂及嚴(yán)重心、肝、腦疾病者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組：生活方式干預(yù)+西醫(yī)常規(guī)治療。包括對(duì)患者進(jìn)行糖尿病健康教育，飲食控制、有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)生活方式干預(yù)。西藥常規(guī)治療包括控制血糖、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂和對(duì)癥治療。（1）控制血糖：用降糖藥或胰島素控制血糖，用量隨具體病情而定，空腹血糖＜7.8mmol/L，糖化血紅蛋白＜7.0%；（2）控制血壓：血壓盡量控制在130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa），首選ARB 單倍劑量，未達(dá)標(biāo)可酌情選用鈣離子拮抗劑或利尿劑、β 受體阻滯劑或α 受體阻滯劑；（3）調(diào)節(jié)血脂：以總膽固醇增高為主者，選用他汀類降脂藥；以三酰甘油增高為主者，選用貝特類降脂藥，盡量將其控制在正常范圍；（4）對(duì)癥治療：包括抗感染、糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等。治療組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用自擬健脾益腎方和雷公藤多苷片治療。（1）自擬健脾益腎方：生黃芪50g，當(dāng)歸10g，炒黨參20g，白術(shù)10g，茯苓20g，淮山藥、丹參、雞血藤各30g，金櫻子、芡實(shí)各10g 等。挾血瘀明顯者：加三棱10g、莪術(shù)15g 等；挾痰濕明顯者：加制半夏、蒼術(shù)各10g 等。每天1 劑，分2 次口服。（2）雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥有限公司，批號(hào)1808105B）。初始劑量10mg/次，每天1～3 次，部分患者可酌情增加劑量，最大劑量不超過60mg/天；服用期間注意其不良反應(yīng)，如出現(xiàn)肝功能異?；虬准?xì)胞減少，暫時(shí)予停藥或減量為10～20mg/天，并加用護(hù)肝和升白細(xì)胞藥物直至轉(zhuǎn)為正常范圍，再酌情加量至原劑量。若上述副作用經(jīng)藥物對(duì)癥治療后1 個(gè)月內(nèi)無改善并加重，則退出試驗(yàn)。入組患者治療用藥至少12 個(gè)月，后續(xù)則記錄其具體用藥。

2.2 觀察指標(biāo) 24h 尿蛋白定量每6 個(gè)月測(cè)1 次。計(jì)算隨訪24、36 個(gè)月時(shí)尿蛋白定量下降百分比。尿蛋白定量下降百分比=（治療前24h 尿蛋白定量-治療后24h 尿蛋白定量）/治療前24h 尿蛋白定量×100%。將血肌酐（Scr）水平較入組上升超過50%定義為終點(diǎn)事件，用生存函數(shù)比較腎功能進(jìn)展發(fā)生率，隨訪時(shí)間最多48 個(gè)月。同時(shí)觀察治療期間患者的不良反應(yīng)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用方差或協(xié)方差檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（范圍）表示，組間比較應(yīng)用Mann-Whitney 檢驗(yàn)；分類變量以率（%）表示，組間比較采用Pearson χ2或Fisher's 精確檢驗(yàn)。血肌酐上升情況采用Kaplan-Meier 分析。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組患者一般資料比較 治療組40 例，男31例，女9 例；平均年齡（62.88±11.57）歲；24h 尿蛋白定量（1.58±1.80）g，Scr（111.00±35.49）μmol/L，。對(duì)照組31 例，男23 例，女8 例；平均年齡（63.06±12.01）歲；24h 尿蛋白定量（1.41±1.51）g，Scr（102.23±34.17）μmol/L。兩組脾腎氣虛型DKD IV 期患者年齡、性別、24h 尿蛋白定量、Scr 等生化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

3.2 兩組患者隨訪24、36 個(gè)月尿蛋白定量下降百分比比較 隨訪24、36 個(gè)月，治療組尿蛋白定量下降較對(duì)照組更明顯（χ2=3.991、2.716，P 均<0.01），見表1。

表1 兩組脾腎氣虛型糖尿病腎病IV 期患者尿蛋白定量下降百分比比較（%）

3.3 兩組患者累積生存函數(shù)比較 隨訪48 個(gè)月，治療組、對(duì)照組進(jìn)入終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為10.00%（4/40）、38.71%（12/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.269，P＜0.01）。見圖1。

3.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間治療組、對(duì)照組分別有2 例和1 例出現(xiàn)ALT 輕度異常，經(jīng)護(hù)肝治療后ALT 下降至正常范圍。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

4 討 論

由DKD 所致的ESRD 已成為腎功能衰竭的主要原因之一。目前公認(rèn)的DKD 治療方法分為四大領(lǐng)域，分別是降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、控制血糖、控制血壓、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，以降低心腦腎終末事件的發(fā)生，提高患者的生存率。雖有嘗試針對(duì)多種損傷分子機(jī)制（包括炎癥、纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積）的多種療法，但迄今取得成功者不多。

圖1 兩組脾腎氣虛型糖尿病腎病IV 期患者累積生存函數(shù)

DKD 屬中醫(yī)“消渴”“虛勞”“尿濁”“水腫”“關(guān)格”等范疇。本課題組對(duì)600 例III～I(xiàn)V 期DKD 患者調(diào)研顯示，脾腎氣虛是DKD 主要的本證類型，本證與Scr、24h 尿蛋白定量的冪模型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明本證與尿蛋白及腎功能有相關(guān)性，因此本文對(duì)DKD IV 期的中藥辨證治療強(qiáng)調(diào)健脾益腎[9]。自擬健脾益腎方主要由生黃芪、當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、茯苓、山藥、雞血藤、丹參、金櫻子、芡實(shí)等藥物組成。方中重用黃芪，大補(bǔ)脾肺之氣，以資化源；當(dāng)歸補(bǔ)血行氣，活血和營(yíng)；黨參、茯苓、白術(shù)增強(qiáng)補(bǔ)氣健脾、利水消腫；金櫻子、芡實(shí)、山藥具有益腎固精，健脾利尿，祛風(fēng)濕功效；雞血藤、丹參補(bǔ)血活血，破癥除瘕。諸藥合用，共奏補(bǔ)益脾腎，活血通利之功效。腎功能惡化和DKD進(jìn)展的最大預(yù)測(cè)指標(biāo)是蛋白尿，本研究對(duì)于DKD IV期患者在健脾益腎辨證論治的基礎(chǔ)上，加用具有祛風(fēng)除濕、消腫止痛、通經(jīng)活絡(luò)的雷公藤多苷辨病論治，通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎、對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)控以及對(duì)足細(xì)胞保護(hù)等多種途徑，加強(qiáng)降低蛋白尿，延緩DKD進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者在隨訪24、36 個(gè)月尿蛋白定量下降百分比中位值分別為38.85%、28.00%，療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。通過對(duì)患者隨訪，入組第1 天作為起點(diǎn)時(shí)間，分別將Scr 水平較入組上升超過50%定義為終點(diǎn)事件，用生存曲線圖比較腎功能進(jìn)展發(fā)生率，累積生存函數(shù)比較，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。

綜上所述，健脾益腎中藥加雷公藤多苷片結(jié)合ARB 治療DKD 可減少蛋白尿，延緩Scr 升高，從而延緩DKD 腎功能進(jìn)展。