楊瓊 劉進(jìn)遠(yuǎn) 張代芬

摘要 抗菌肽（antibacterial peptides，ABP）是具有抗菌活性短肽的總稱，是機(jī)體先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，目前已從動物、植物、昆蟲和細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)抗菌肽7 000多種。隨著抗生素耐藥性的出現(xiàn)，抗菌肽越來越受到重視。與抗生素相比，抗菌肽具有廣譜抗菌、抗病毒、殺死癌細(xì)胞、提高機(jī)體免疫力、抗菌機(jī)理獨(dú)特以及無殘留等優(yōu)點(diǎn)，在畜牧領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。簡要介紹了抗菌肽的分類、主要功能以及在生豬養(yǎng)殖上的應(yīng)用，提出了關(guān)于抗菌肽的問題和展望，有利于促進(jìn)抗菌肽的進(jìn)一步研發(fā)和應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 抗菌肽;生豬;養(yǎng)殖

中圖分類號 S859.79+6文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A

文章編號 0517-6611（2019）15-0001-04

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2019.15.001

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Abstract Antibacterial peptides （ABP） are the general name of antibacterial active peptides， which are important parts of the innate immune system of living organisms. More than 7 000 antimicrobial peptides have been found in animals，plants，insects and bacteria. With the emergence of antibiotic resistance，antimicrobial peptides are more and more cencerned. Compared with antibiotics， antibacterial peptides had the advantages of broad antibacterial spectrum，antiviral， killing cancer cells，enhancing immunity，unique antibacterial mechanism，no residue. Overall， antimicrobial peptides have good application prospect in the field of animal husbandry. This paper briefly introduced the classification，main functions of antimicrobial peptides and their application in pig farming，also raised the questions and prospect of antimicrobial peptides，which can further promote the development and application of antimicrobial peptides.

Key words Antibacterial peptides;Pig;Farming

基金項目 四川省科技支撐計劃項目（2018KZ0057）。

作者簡介 楊瓊（1974—），女，四川仁壽人，副教授，從事畜禽健康養(yǎng)殖研究。*通信作者，研究員，從事飼料安全及應(yīng)用研究。

收稿日期 2019-03-28

自1972年瑞典科學(xué)家Boman等[1-2]從果蠅中發(fā)現(xiàn)抗菌肽后，從惜古比天蠶蛹中誘導(dǎo)分離得到了一種具有“殺菌”能力的多肽，即發(fā)現(xiàn)的第一個抗菌肽——天蠶素（cecropins）。隨后，人們相繼從細(xì)菌、真菌、兩棲類、昆蟲、高等植物、哺乳動物乃至人類中發(fā)現(xiàn)并分離獲得具有抗菌活性的多肽。由于這類活性多肽對細(xì)菌具有廣譜高效殺菌活性，故命名為抗菌肽（antibacterial peptides，ABP）。

近年來，由于抗生素導(dǎo)致的耐藥性、畜禽產(chǎn)品安全和環(huán)境污染等系列問題的出現(xiàn)，抗菌肽越來越受到重視。與其他添加劑相比，抗菌肽具有來源廣、相對分子小、水溶性好、熱穩(wěn)定性高、抗菌譜廣、能提高機(jī)體免疫力、綠色環(huán)保等特點(diǎn)[3-5]，且不易產(chǎn)生賴藥性、無毒副作用[6-7]，能夠提高畜禽生產(chǎn)性能、防治畜禽疾病，是理想的抗生素替代品之一，現(xiàn)已在生豬、家禽、反芻動物和魚類等動物中使用。

1 抗菌肽的分類

目前，在自然界中共發(fā)現(xiàn)7 000余種ABP，其中APD已經(jīng)收錄了2 684 種天然抗菌肽[8]。根據(jù)抗菌肽來源可分為三大類：一大類是微生物抗菌肽，在細(xì)菌、真菌、霉菌中發(fā)現(xiàn)的抗菌肽，細(xì)菌中主要有桿菌肽（bacitracin）、短桿菌肽S（gramicidin S）、多黏菌素E（polymyxin E）、乳鏈菌肽（nisin）4種類型。二大類是植物抗菌肽，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為硫堇（thionins）、植物防衛(wèi)素（plant defensins）、脂轉(zhuǎn)移蛋白（lipid transfer proteins）、橡膠素（hevein）、扭結(jié)菌素（knottin）和含有4個cys殘基的MBP-1、1b-AMPs類抗菌肽。三大類是動物抗菌肽，包括昆蟲抗菌肽，兩棲動物抗菌肽，哺乳動物抗菌肽和魚類、軟體動物、甲殼類抗菌肽4類。

2 主要功能

抗菌肽具有廣譜的抗菌活性[9-11]、抗腫瘤[12]、抗寄生蟲和原蟲[13-14]、提高機(jī)體免疫力[15-18]、促進(jìn)傷口愈合[19-21]等作用。

2.1 抗菌作用

外源添加的抗菌肽和豬自身產(chǎn)生的抗菌肽均具有廣譜抗菌作用。魏曉曉等[22]報道抗菌肽JH-3對革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌、豬鏈球菌2型的最小抑菌濃度（MIC）為6.250～25.000 μg/mL，對革蘭陰性菌大腸桿菌、豬霍亂沙門菌、副豬嗜血桿菌、胸膜肺炎放線桿菌的MIC為3125～50.000 μg/mL，對白色念珠菌的MIC為1.250 μg/mL，對以上細(xì)菌具有良好的抗菌活性。使用抗菌肽JH-3處理后的大腸桿菌細(xì)胞表面出現(xiàn)皺縮、孔洞;金黃色葡萄球菌出現(xiàn)菌體皺縮，細(xì)胞的完整性受到破壞;白色念珠菌細(xì)胞表面出現(xiàn)凹陷、凸出、裂痕。李倫鋒等[23]報道豬小腸抗菌肽體外對豬鏈球菌、金黃色葡萄球菌、多殺性巴氏桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌、豬支氣管敗血波氏桿菌、豬致病性大腸桿菌、化膿性鏈球菌均有不同程度的抑菌作用，對化膿性鏈球菌、多殺性巴氏桿菌、金黃色葡萄球菌的抑菌作用較為明顯。張玉玉等[24]報道抗菌肽Moricin對臨床分離的大腸桿菌、腸炎沙門氏菌、副豬嗜血桿菌、豬鏈球菌和金黃色葡萄球菌均具有較強(qiáng)的抑菌活性。劉陽欣等[25]報道重組PR39抗菌肽對大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌有一定的抑菌作用，但對金黃色葡萄球菌沒有觀察到抑菌作用。Wen等[26]報道適宜濃度抗菌肽可以通過抑制腸道致病細(xì)菌的生長，改善腸道絨毛結(jié)構(gòu)來提高營養(yǎng)物質(zhì)的利用。Yang等[27]報道豬體內(nèi)pig betadefensins（PBD），其中PBD2 在表皮細(xì)胞中高表達(dá)，構(gòu)成機(jī)體抵御細(xì)菌的第一道防線，具有廣譜抗菌活性且通常不會導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生溶血反應(yīng)。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用

抗菌肽具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要通過促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖和吞噬細(xì)胞的吞噬能力，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和相關(guān)免疫輔助細(xì)胞及免疫因子的活性，啟動和調(diào)節(jié)特異性免疫等方式促進(jìn)免疫功能。盧俊鑫等[28]報道在仔豬日糧中分別添加200 mg/kg天蠶素抗菌肽和300 mg/kg PR39抗菌肽，能改善斷奶仔豬的血清生化指標(biāo)，顯著提高IL-1β、IL-2、IL-6的水平（P<0.05）。白建勇等[29]報道在13 kg左右的健康蘇鐘豬日糧中添加抗菌肽300 mg/kg（活性單位為1.0×106 U/g），仔豬血清IgA的含量和空腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量分別比對照組提高了4.03%和10.7%，但差異不顯著（P>005）。朱宇旌等[30]報道在日糧中分別添加500 mg/kg抗菌肽A（豬防御素和蠅蛆殺菌肽）和300 mg/kg抗菌肽B（天蠶素），能夠顯著提高大白仔豬血液中IgG含量（P<0.05），天蠶素能夠顯著降低仔豬血液T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率（P<0.05）。張海文[31]報道在葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)引發(fā)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型中，注射抗菌肽C-BF和PBD2，在一定程度上對小鼠機(jī)體先天及后天免疫功能的恢復(fù)具有促進(jìn)作用，小鼠的精神狀況明顯好轉(zhuǎn)，肛門出血癥狀得到改善，不同程度上提高了全血中巨噬細(xì)胞和B、T淋巴細(xì)胞的比例。

2.3 疾病防治

抗菌肽具有預(yù)防和治療疾病的作用。張衛(wèi)民等[32-33]分別通過柞蠶抗菌肽AD和基因工程抗菌肽對二甲肼誘導(dǎo)大鼠大腸癌和大腸腫瘤試驗(yàn)，結(jié)果顯示柞蠶抗菌肽AD對大鼠大腸癌具有預(yù)防作用，基因工程抗菌肽在一定濃度范圍內(nèi)對腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用，可防治二甲肼誘導(dǎo)的大鼠大腸腫瘤發(fā)生。鐘宏鵬等[34]采用4日齡雛雞開展抗菌肽預(yù)防雞白痢沙門氏菌感染試驗(yàn)，結(jié)果顯示0.5倍臨床劑量組、臨床劑量組和2倍臨床劑量組的MSL抗菌肽對雞白痢有較好的預(yù)防作用。

2.4 提高動物生產(chǎn)性能

抗菌肽是一種新型的飼料添加劑，適量添加不僅具有良好的抗菌效果，而且有利于提高畜禽的生產(chǎn)性能。李波等[35]報道，在分娩前30 d至產(chǎn)后21 d的母豬日糧中添加400 kg/mg天蠶素抗菌肽，天蠶素組與對照組相比，能顯著提高仔豬飼料轉(zhuǎn)化率（1.59對1.67），在日增重（530.06 g對510.59 g）及日采食量（842.70 g對85668 g）等方面均有改善的趨勢。王阿榮等[36]報道在日糧中添加60 g/t天蠶素抗菌肽對母豬的繁殖性能有促進(jìn)作用。

47卷15期 楊 瓊等 抗菌肽在生豬養(yǎng)殖中的應(yīng)用

3 抗菌肽作用機(jī)制

抗菌肽作用機(jī)制復(fù)雜，主要有以下2種方式，一是胞膜滲透作用，二是胞內(nèi)殺菌機(jī)制。胞膜滲透作用是抗菌肽破壞細(xì)胞質(zhì)膜結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞內(nèi)容物大量滲出，最終導(dǎo)致細(xì)胞或細(xì)菌死亡?？咕目稍诩?xì)胞膜上形成跨膜離子通道而改變其通透性，破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，形成穿孔，造成胞內(nèi)物質(zhì)外流，影響酸堿平衡和滲透壓平衡，從而抑制甚至殺死細(xì)胞。Lee等[37]用天蠶素-蜂毒素雜合子處理真菌孢子原生質(zhì)體，發(fā)現(xiàn)真菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞質(zhì)膜都發(fā)生了不可恢復(fù)的破壞，無法保持正常形態(tài)。

抗菌肽能夠直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與胞內(nèi)的其他靶點(diǎn)結(jié)合，干擾細(xì)胞代謝，達(dá)到抑制和殺滅細(xì)菌的目的。抗菌肽通過攻擊線粒體、阻斷DNA復(fù)制和RNA合成、抑制細(xì)胞壁和蛋白質(zhì)的合成、阻礙細(xì)胞分裂等方式在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。Cuthbertson等[38]從人唾液中提取的抗菌肽MUC7 可攻擊靶細(xì)胞的線粒體，抑制靶細(xì)胞的呼吸，殺死細(xì)胞。Almaaytah等[39]在與DNA結(jié)合試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)部分抗菌肽能完全阻礙DNA遷移。Yamasaki等[40]發(fā)現(xiàn)抗菌肽β-防御素-3 可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成，使細(xì)菌不能維持正常的細(xì)胞形態(tài)而生長受阻，并使細(xì)胞壁穿孔，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。Laughlin等[41]研究發(fā)現(xiàn)一些抗菌肽通過抑制酶的活性，干擾蛋白質(zhì)合成、影響細(xì)胞能量代謝。Pasupuleti等[42]發(fā)現(xiàn)少數(shù)抗菌肽可以通過抑制細(xì)菌DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成來殺滅細(xì)菌。

另外，抗菌肽通過參與免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抑菌作用。Bagnicka 等[43]報道，Defensins（防御素）存在于動物體多種組織及細(xì)胞中，不僅能很快作用于病原菌細(xì)胞膜，通過穿膜機(jī)制起到有效抗菌作用，還參與機(jī)體免疫反應(yīng)，如促進(jìn)炎性因子產(chǎn)生、富集炎性細(xì)胞等作用。

4 抗菌肽在生豬養(yǎng)殖中的應(yīng)用

抗菌肽在生豬上主要用作促生長的飼料添加劑和疾病防治。目前，市場中的抗菌肽產(chǎn)品添加量一般為30～300 g/t，市場使用率不高，但前景廣闊。

4.1 在仔豬上的應(yīng)用

仔豬具有對疾病的易感性高、生長發(fā)育快、抗寒能力差和消化道發(fā)育不完善等生理特點(diǎn)，外加斷乳、營養(yǎng)源改變、環(huán)境變化、管理變化和疫病發(fā)生等多種應(yīng)激，導(dǎo)致仔豬對飼料的要求高，在仔豬飼料中添加抗菌肽能有效地提高仔豬生產(chǎn)性能，減少疾病的發(fā)生。麻延峰等[44]報道應(yīng)用仔豬抗菌肽日糧（2 mg/kg）與基礎(chǔ)日糧和基礎(chǔ)日糧中添加抗生素（桿菌肽鋅40 mg/kg和抗敵素8 mg/kg）比較，抗生素組和抗菌肽組平均日增重分別較對照組提高了1657%和19.41%，均顯著高于對照組;抗菌肽組比抗生素組提高了2.44%?？咕慕档土烁篂a率，基礎(chǔ)日糧組為2167%，抗生素組為9.33%，抗菌肽組為3.00%。劉丁健等[45]在基礎(chǔ)飼糧中添加0.3%阿莫西林以及0.1%、0.3%、05%抗菌肽，研究不同劑量的抗菌肽替代抗生素對保育豬生長性能與健康水平的影響，結(jié)果表明0.3%和0.5%的抗菌肽組末重及料重比顯著好于空白對照組和0.3%阿莫西林組，0.5%抗菌肽組日增重顯著高于空白對照組和0.3%阿莫西林組、0.1%抗菌肽組;0.5%抗菌肽組腹瀉率、呼吸道病發(fā)病率極顯著低于空白對照組，死亡率顯著低于空白對照組及0.3%阿莫西林組、0.1%抗菌肽組。蘇愷等[46]探討了不同水平抗菌肽對斷奶仔豬生產(chǎn)性能和健康水平的影響，設(shè)置基礎(chǔ)日糧組、基礎(chǔ)日糧+0.2%抗菌肽組和基礎(chǔ)日糧+0.4%抗菌肽組，試驗(yàn)周期28 d，測定其生產(chǎn)性能和血清相關(guān)指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)前期（1～14 d）試驗(yàn)2組仔豬平均日增體質(zhì)量、平均日采食量和料重比分別提高了113%、3.8%和6.4%，但組間差異不顯著;0.2%和0.4%抗菌肽組死淘率顯著降低，0.4%抗菌肽組的血清IgG和血清總膽固醇顯著高于對照組、尿素氮顯著低于其他組;另外，02%和0.4%抗菌肽組血清丙二醛含量顯著低于對照組，04%抗菌肽組的抗氧化能力顯著高于對照組和0.2%抗菌肽組，表明抗菌肽能顯著改善斷奶仔豬的生產(chǎn)性能，提高血清IgG水平、抗氧化性能和健康水平，降低死淘率。張董燕等[47]報道，在日糧中添加0.3%天蠶素抗菌肽對于提高斷奶仔豬生產(chǎn)性能、改善腸道菌群、減少應(yīng)激及提高機(jī)體免疫力等具有積極的調(diào)節(jié)作用。

Tang等[48]報道在飼糧中添加抗菌肽可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，能顯著降低斷奶仔豬大腸桿菌數(shù)、提高雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)，改善腸道健康，促進(jìn)動物生長。Yoon等[49]報道抗菌肽可以通過提高有益菌和乳酸菌、雙歧桿菌等微生物的數(shù)量，抑制有害微生物如大腸桿菌群，改善動物的腸道平衡，有益于動物的健康。Choi等[50]研究結(jié)果表明，飼料中添加60 mg/kg 抗菌肽可以顯著抑制肉雞腸道中的有害微生物數(shù)量。Peng等[51]證實(shí)日糧中添加重組豬β-防御素2（recombinant porcine β-defensin 2）可以提高斷奶仔豬生長性能，減少盲腸內(nèi)大腸埃希菌、梭狀芽孢桿菌等病原體的數(shù)量，降低仔豬腹瀉率。Xiao等[52]研究顯示，在仔豬飼料中添加復(fù)合抗菌肽，可以提高飼料效率、免疫功能和抗氧化能力，減輕器官損傷，從而對仔豬具有保護(hù)作用，緩解嘔吐毒素（DON）對仔豬的毒害。

4.2 在生長肥育豬中的應(yīng)用

抗菌肽在生長肥育豬中的應(yīng)用研究比較少，抗菌肽能提高肥育豬日增重和飼料消化率，降低氮的排放量。鄧柏林等[53]在育肥豬日糧中添加0.1%的抗菌肽，選擇 9個豬場50 kg左右育肥豬575頭，飼養(yǎng)期 60 d，結(jié)果顯示，與對照組相比，日增重提高了7.4%，料肉比降低了8.9%，降低氮排放6.7%。

4.3 在母豬上的應(yīng)用

抗菌肽能減少母豬流產(chǎn)、降低弱仔率和總死產(chǎn)率，提高母豬生產(chǎn)性能。李生濤[54]在日糧中使用抗菌肽飼喂母豬，全群按照0.3%添加，減少了母豬流產(chǎn)（試驗(yàn)組9.00%對對照組20.43%），降低了弱仔率（1.72%對2.89%）、總死產(chǎn)率（17.73%對20.88%）和木乃伊發(fā)生率（443%對8.44%）。潘行正等[55]報道在母豬日糧中添加03%的抗菌肽，試驗(yàn)組死產(chǎn)率為5.77%，按日常用藥方案使用抗生素的對照組死產(chǎn)率為12.75%;其中試驗(yàn)組木乃伊胎的死產(chǎn)率僅為0.31%，對照組卻達(dá)7.16%。皮燦輝等[56]報道，采用0.3%的抗菌肽母豬日糧替代豬場抗生素保健方案（母豬產(chǎn)前產(chǎn)后在飼料中添加利高霉素1 000 g/t，阿莫西林300 g/t，母豬群每月第1周加磺胺六甲嘧啶、TMP和泰樂菌素保?。?，對共508頭母豬和它們分娩產(chǎn)生的5 245頭豬仔進(jìn)行追蹤統(tǒng)計并記錄其健康狀況。結(jié)果表明，試驗(yàn)組木乃伊死胎率僅為0.31%，較對照組（7.15%）降低了95.66%;在哺乳階段，未使用抗菌肽飼料添加劑的對照組死亡率（2.36%）是試驗(yàn)組（0.35%）的7倍。

4.4 疾病防治

抗菌肽能有效地防治動物疾病。麻延峰等[57]對抗菌肽防治金華豬呼吸道疾病綜合癥的療效進(jìn)行了研究，分別在基礎(chǔ)日糧中添加0.4%抗菌肽和青鏈霉素，結(jié)果顯示，飼養(yǎng)含有抗菌肽日糧的試驗(yàn)組發(fā)病率為10%，沒有嚴(yán)重癥狀發(fā)生，治愈率為88%;飼養(yǎng)含有青鏈霉素日糧的試驗(yàn)組發(fā)病率為30%，嚴(yán)重癥狀發(fā)病率10%，治愈率為80%，說明抗菌肽在預(yù)防和治療豬呼吸道疾病的效果方面優(yōu)于青鏈霉素。黃茂俠[58]研究發(fā)現(xiàn)，在仔豬基礎(chǔ)日糧中添加0.6%和08%的抗菌肽，對仔豬腹瀉和呼吸道疾病預(yù)防效果好，其效果優(yōu)于添加300 g/t的阿莫西林。

5 問題與展望

5.1 抗菌肽的來源和生產(chǎn)

抗菌肽的種類多，可直接從動植物組織中提取天然抗菌肽，也可通過化學(xué)合成和基因工程法獲得。動植物體內(nèi)含量極微，分離提純和批量生產(chǎn)有一定的困難，限制了抗菌肽從動植物體內(nèi)獲得。化學(xué)合成抗菌肽成本高，且生產(chǎn)的抗菌肽穩(wěn)定性、生物活性和毒性等問題需要進(jìn)一步研究。通過基因工程在微生物中直接表達(dá)抗菌肽基因，易被蛋白酶降解，影響基因的表達(dá)水平。目前，找到理想的抗菌肽生產(chǎn)方式，降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)效率、規(guī)?；a(chǎn)抗菌肽仍是一項亟待解決的重要工作。

5.2 有效性和安全性

抗菌肽是一種新型的抗生素替代品，可作為飼料添加劑和疾病防治藥物，雖然對其開展了一系列的研究，但是仍不夠完善和系統(tǒng)，有待于進(jìn)一步研究不同畜禽不同階段的適宜用量以及作用機(jī)理。目前，大多數(shù)關(guān)于抗菌肽的基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用研究還處于試驗(yàn)階段，其毒理和藥理、藥效殘留、是否對異源動物有不良反應(yīng)等研究報道還很少，有效性和安全性的研究需進(jìn)一步加強(qiáng)，以確保投入品的有效和安全。

5.3 合理利用

抗菌肽具有穩(wěn)定、高效、廣譜的抗菌活性，并能與免疫系統(tǒng)相互作用等特點(diǎn)，是抗生素良好的替代品，是飼料添加劑和疾病防治藥物理想選擇，市場應(yīng)用前景好。但在應(yīng)用時應(yīng)考慮抗菌肽在不同畜種不同階段適宜的添加量，與抗生素、礦物質(zhì)的協(xié)同和拮抗作用，以提高抗菌肽的利用效率。

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