柏丹丹

(南京海融醫(yī)藥科技股份有限公司，江蘇 南京 211100)

奧美沙坦酯片于1995年奧美沙坦酯由日本第一三共株式會社研制成功，隨后2002年5月以商品名Benicar 在美國上市，上市規(guī)格有：5 mg、20 mg、40 mg。用于治療高血壓，國內(nèi)已經(jīng)有多家仿制藥上市。用于血管緊張素受體阻斷劑一類的降壓藥。

奧美沙坦酯片在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用下，由血管緊張素I轉(zhuǎn)化成血管緊張素II。血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進腎臟對鈉的重吸收。在許多組織中也發(fā)現(xiàn)了AT2受體，但這種受體與心血管穩(wěn)態(tài)無關(guān)。奧美沙坦酯片對其有超過12,500倍的親和力。 AT1受體比AT2受體。

用ACE抑制劑阻斷腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)，其抑制血管緊張素II的生物合成，適用于抗高血壓的常用藥物之一。 ACE抑制劑也抑制緩激肽的降解，這一過程也是由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的催化。這種差異是否具有臨床相關(guān)性尚不清楚。

本次研究主要探討奧美沙坦酯片的處方篩選通過正交試驗L9(34)正交設(shè)計成三因素四水平的正交試驗，篩選出最優(yōu)處方；工藝制備中優(yōu)化通過pH值6.8磷酸鹽介質(zhì)中的體外溶出考察來確定工藝的可行性。通過上述處方篩選與工藝制備的優(yōu)化最終制劑成品各項指標(biāo)符合《中國藥典》2015版的質(zhì)量要求。

1 儀器與試劑

1.1 試劑

奧美沙坦酯原料藥(外購)，一水乳糖(廠家：德國Meggle pharma 公司)、低取代羥丙基纖維素(廠家：日本信越藥用輔料公司)、羥丙基纖維素(日本曹達)、微晶纖維素(深圳市優(yōu)惠普藥品股份有限公司)、硬脂酸鎂(深圳市優(yōu)惠普藥品股份有限公司)

1.2 儀器

單沖旋轉(zhuǎn)壓片機(型號:DP30A型單沖壓片機，上海天凡制藥機械廠)、智能崩解測試儀(型號:ZB-1E智能崩解儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司)、溶出儀(型號:ZRS-8GD溶出試驗儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司)、可見紫外分光光度計(型號:TU-1810紫外可見分光光度計，北京普析通用儀器有限公司)、脆碎度測定儀(型號:FT-2000AE，天津市天大天發(fā)科技股份有限公司)、濕法混合制粒機(G6，深圳市信宜特科技有限公司)水分測定儀(型號:MA35，Sartotius賽多利斯科學(xué)儀器有限公司)。

2 研究方法

查詢 FDA、PMDA 上市國家的相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，奧美沙坦酯為原料藥，非活性成分為一水乳糖、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂等輔料的組成。輔料的比例及組成對該片劑的影響較大，因此本次實驗設(shè)計將一水乳糖、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素的用量作為變量，將崩解時限作為觀察指標(biāo)，采用正交試驗L9(34)正交設(shè)計成三因素四水平的正交試驗，根據(jù)崩解時間優(yōu)化處方，具體設(shè)計見表1所示。

表1 正交試驗設(shè)計表

2.1 奧美沙坦酯片的制備

稱取奧美沙坦酯和處方量的其他輔料，等量遞降順序混合后過80目篩網(wǎng)后加入濕法制粒機中，以水為粘合劑制軟材，攪拌+剪切轉(zhuǎn)速參數(shù)分別為10 r/min，時間均為3 min，在40℃烘箱中干燥約1 h，水分控制在≤3%，整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。

2.2 崩解時限考察

按照選定制備的普通片3批，每批取6片，置于崩解儀中，按照《中國藥典2015》版附錄0921崩解時限檢查法，37℃純化水中上下往復(fù)振搖，同時進行計時，30 min內(nèi)應(yīng)全部崩解。

2.3 溶出度試驗

分別取自制奧美沙坦酯素片，按照《中國藥典》2015年版的規(guī)定，采用第二法對其進行溶出度試驗，溶出介質(zhì)為超聲脫氣純化水，轉(zhuǎn)速為50 r/min，分別在5、10、15、30、45、60 min時取出溶出液，0.45 μm水系濾頭過濾，使用紫外風(fēng)光光度法在257 nm下進行含量測定。

2.4 處方驗證

按照優(yōu)選的處方工藝制備奧美沙坦酯片3批，每批取6片，考察崩解時限。

3 結(jié)果

3.1 正交試驗結(jié)果

結(jié)果如表2。

表2 正交試驗結(jié)果

結(jié)果分析：試驗時的崩解時限以時間低者為最好，由上述實驗結(jié)果得出，一水乳糖、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素的用量對崩解時限影響由大到小依次分別為低取代羥丙基纖維素>一水乳糖>羥丙基纖維素>微晶纖維素。既低取代羥丙基纖維素用量對崩解時限的影響最大，其次是一水乳糖，微晶纖維素對崩解時限的影響最小低。并且四種輔料對奧美沙坦酯片的崩解具有顯著影響，根據(jù)表2可以知道最佳的處方為A1B3C3D2，即當(dāng)一水乳糖的用量為70%，低取代羥丙基纖維素用量為8%，羥丙基纖維素用量為10%，微晶纖維素用量為20%時奧美沙坦酯片崩解時限等于3 min，效果較好。

3.2 自研片與參比制劑溶出對比

圖1 奧美沙坦酯片自研與參比制劑pH值6.8中的的溶出曲線對比

按照優(yōu)選的處方工藝，實驗室條件下采用濕法工藝制備自制3批樣品，分別于5、10、15、30、45、60 min時取溶出液進行HPLC測定，考察在pH值6.8的條件下溶出曲線進行紫外測定，并與參比制劑比較相似性。根據(jù)結(jié)果如圖1所示。

4 討論

奧美沙坦酯片在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶作用下，由血管緊張素I轉(zhuǎn)化成血管緊張素II。

奧美沙坦酯片在從胃腸道吸收時通過酯水解成奧美沙坦而快速且完全地生物活化。絕對生物利用度約為26%。口服給藥吸收后，在1～2 h后達到奧美沙坦酯片的血漿濃度峰值。

在體內(nèi)吸收過程中奧美沙坦酯片進入胃腸道后會水解轉(zhuǎn)化為奧美沙坦，奧美沙坦不會有進一步的代謝吸收。 奧美沙坦酯的總血漿清除率為1.3 L/h，腎清除率為0.6 L/h。 在尿液中回收大約35%至50%的吸收劑量，而其余的通過膽汁排泄。進食后奧美沙坦的生物利用度不會有影響。

奧美沙坦酯片以雙相方式消除方式，終末消除半衰期約為13 h。 奧美沙坦酯片在單次口服劑量高達320 mg和多次口服劑量高達80 mg后顯示線性藥代動力學(xué)。 奧美沙坦酯片的穩(wěn)態(tài)水平在3～5天內(nèi)達到，并且每日一次給藥不會發(fā)生血漿積聚。

本次研究內(nèi)容主要是通過研究奧美沙坦酯片的處方篩選及制備工藝的考察，通過研究發(fā)現(xiàn)，處方中一水乳糖、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素的輔料用量對不同處方的奧美沙坦酯片崩解影響較大，因此，本次研究通過正交試驗的方法對處方中的一水乳糖、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素的用量進行優(yōu)化設(shè)計。通過結(jié)果分析可知，當(dāng)一水乳糖的輔料用量為70%，低取代羥丙基纖維素用量為8%，羥丙基纖維素用量為10%，微晶纖維素用量為20%時奧美沙坦酯片崩解時限等于3 min，效果較好。并且在pH值6.8中的溶出曲線也與參比制劑的溶出相似。由此可見，本次研究對奧美沙坦酯片的處方進行優(yōu)化，各項指標(biāo)基本達到了《中國藥典》2015年版規(guī)定質(zhì)量要求。