龍 環(huán)，呂思源，袁子雄，廖立敏

(內(nèi)江師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，四川 內(nèi)江 641100)

隨著化學(xué)工業(yè)的迅猛發(fā)展以及人們生活水平的提高，使環(huán)境中有毒污染物的種類和數(shù)量日益增多，同時給我們的生態(tài)環(huán)境造成了巨大的威脅。含苯環(huán)有機化合物大多都是有毒害作用的物質(zhì)，隨著工業(yè)廢水、農(nóng)業(yè)徑流水、生活污水等大量排入水體，對水生生物的生長、發(fā)育和繁殖構(gòu)成嚴(yán)重危害，破壞了水生生態(tài)系統(tǒng)平衡，對動物和植物具有間接的或直接的危害，甚至使生物產(chǎn)生致癌、致畸和致突變作用[1-2]，因此對其性質(zhì)進行研究具有重要的意義。定量構(gòu)效關(guān)系[3-4](QSAR)在環(huán)境毒理學(xué)方面已應(yīng)用得非常廣泛，本文以部分含苯環(huán)有機化合物為研究樣本，對其結(jié)構(gòu)進行了參數(shù)化表達，成功構(gòu)建了該類化合物的QSAR模型，可望為定量評估和預(yù)測該類化合物的生物毒性及環(huán)境效應(yīng)提供理論依據(jù)。

1 數(shù)據(jù)集的選取

本文采用的數(shù)據(jù)取自文獻[5-6]，其中EC50表示呆鰷魚的半數(shù)致死濃度，常用負(fù)對PEC50表示，列于表1。

表1 化合物及毒性(PEC50)Table 1 Compounds and their toxicity (PEC50)

表1(續(xù))

2 原理與方法

非氫原子自身及非氫原子之間的關(guān)系對分子性質(zhì)有重要影響，處在不同微環(huán)境中的非氫原子及不同類型非氫原子間的關(guān)系對分子性質(zhì)的貢獻不同，處在相同微環(huán)境中的非氫原子及非氫原子間的關(guān)系對分子性質(zhì)的貢獻具有加和性。首先根據(jù)分子中的非氫原子所處微環(huán)境借鑒文獻[7-9]方法將其分為A1、A2、A3、A4四種原子類型，分別表示與1、2、3、4個其它非氫原子直接相連，如與兩個非氫原子直接相連的仲碳原子屬于A2原子類型。然后根據(jù)非氫原子電子層結(jié)構(gòu)及該原子在分子中的鏈接情況，借鑒文獻[10]方法采用式(1)計算非氫原子特征值Zi：

式中：mi、ni、hi、ti、πi及Xpi依次為原子i的價電子數(shù)、電子層數(shù)、直接鍵合的氫原子數(shù)、自旋平行的單電子數(shù)、成π鍵單電子數(shù)、Pauling電負(fù)性，Xpc為碳原子的Pauling電負(fù)性。例如羰基氧原子“=O”按式(1)可求得Zi=10.9191。此原子特征值較復(fù)雜，但是它把關(guān)于原子結(jié)構(gòu)的量化參數(shù)經(jīng)非線性組合，使其蘊涵了分子中成鍵非氫原子豐富的結(jié)構(gòu)信息，能較好反映取代基團對化合物性質(zhì)的貢獻。

對于非氫原子間的關(guān)系對化合物性質(zhì)的貢獻，首先應(yīng)構(gòu)建非氫原子之間的某種關(guān)系。非氫原子之間的關(guān)系并不是非氫原子間某種直接的作用方式，而是要反映出相關(guān)程度隨兩者距離增減呈反向變化，以及隨非氫原子特征值改變呈正向變化的兩個趨勢。參照萬有引力定律，采用倒數(shù)形函數(shù)式(2)進行計算:

Z為非氫原子特征值，按式(1)計算；rij是非氫原子i、j之間的相對距離(即所經(jīng)最短途徑鍵長之和與碳碳單鍵鍵長之比)；n和l為非氫原子所屬類型?；衔锓肿又兴姆N不同類型的非氫原子可以組合出以下10種相關(guān)項:m11、m12、m13、m14、m22、m23、m24、m33、m34、m44，分別以x1、x2、…x9和x10表示。

依據(jù)以上原理，對于所有的化合物將產(chǎn)生10個變量(結(jié)構(gòu)描述符)來描述分子結(jié)構(gòu)，25個化合物中缺乏第四類原子之間的相關(guān)項，得到的描述符中有4個為全“0”項，其余6個非全“0”結(jié)構(gòu)描述符用于建模研究。

3 建模與分析

3.1 多元線性回歸(MLR)模型

首先利用6個描述符采用多元線性回歸(MLR)對25個樣本建立模型，MLR是一種經(jīng)典建模方法，它對自變量和因變量加以線性擬合以得到最小二乘意義下最佳結(jié)果。其多元線性回歸模型為(M1)：

PEC50= -55.981-0.632×x1+0.039×x2-0.092×x3

+1.238×x5+1.421×x6+1.784×x8(3)

模型擬合：R=0.915，SD=0.319，F(xiàn)=15.427。R為復(fù)相關(guān)系數(shù)；SD為標(biāo)準(zhǔn)誤差；F為顯著性檢驗值。

圖1 R及RCV隨逐步回歸變化情況Fig.1 R and RCV changes with stepwise regression

圖2 SD及SDCV隨逐步回歸變化情況Fig.2 SD and SDCV changes with stepwise regression

R為0.915，說明模型具有良好的內(nèi)部估計能力，為提高模型的穩(wěn)定性和預(yù)測能力，消除變量之間的共線性，使用逐步回歸(SMR)的方法對變量進行了篩選。逐步回歸每一步建模都采用“留一法”進行檢驗，相關(guān)系數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)誤差分別以RCV、SDCV表示。在逐步回歸中隨著變量的引入，R/RCV及SD/RCV變化情況如圖1、圖2所示。

從圖1、2可以看出當(dāng)逐步回歸進行到第4步時，R接近最大值，RCV達到最大值，繼續(xù)增加變量R變化甚微，而RCV反而變小。此時SD和SDCV同時達到最小值，因此4變量模型(M2)最優(yōu)。

PEC50= 11.625-1.135×x1-0.067×x2-0.168×x5-0.145×x6(4)

R=0.914，SD=0.304，F(xiàn)=25.437，RCV=0.777，SDCV=0.472，F(xiàn)CV=7.625

M2與M1比較，雖然R值略微降低，但是模型的變量數(shù)減少了2個，模型的復(fù)雜程度大大降低了。另外，4變量模型的SD和SDCV均比6變量模型的相應(yīng)值大，說明4變量模型更優(yōu)越，4變量模型對樣本毒性預(yù)測結(jié)果見表1中Cal.列。從表可以看出，兩模型對樣本的計算值與實驗值極為接近，計算誤差較小，本文取得的結(jié)果仍然是滿意的。

4 結(jié)論

本文采用新構(gòu)建的分子結(jié)構(gòu)描述符，對一系列含苯環(huán)有機化合物的結(jié)構(gòu)進行表征，并成功構(gòu)建了QSAR模型，對含本環(huán)化合物毒性進行了模擬預(yù)測。描述符可以直接從分子結(jié)構(gòu)計算獲得，沒有引進其他結(jié)構(gòu)參數(shù)和經(jīng)驗參數(shù)，計算簡單和方便。本文對于含苯環(huán)有機化合物的結(jié)構(gòu)-環(huán)境效應(yīng)研究具有一定的參考價值。