李新剛

[摘要] 目的 探討阿米卡星聯(lián)合常規(guī)抗癆藥物對(duì)進(jìn)展期肺結(jié)核患者免疫功能及血清PCT、CRP、IL-6、TNF-α表達(dá)的影響。 方法 選取我院2017年1月～2018年1月收治的94例肺結(jié)核患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各47例。對(duì)照組采用常規(guī)四聯(lián)抗結(jié)核方案治療，觀察組加用阿米卡星治療。比較兩組痰涂片轉(zhuǎn)陰率、炎癥因子水平及免疫功能。 結(jié)果 觀察組3、6、9個(gè)月痰涂片陰轉(zhuǎn)率為44.68%、61.70%、93.61%，均明顯高于對(duì)照組的23.40%、40.42%、74.46%（P<0.05）;治療后，觀察組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對(duì)照組（P<0.05），觀察組CD8+水平低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 阿米卡星聯(lián)合常規(guī)抗癆藥物治療可提高進(jìn)展期肺結(jié)核患者痰菌轉(zhuǎn)陰率，增強(qiáng)免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 阿米卡星;進(jìn)展期肺結(jié)核;免疫功能;炎癥反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R521? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）20-0027-03

Effects of amikacin combined with conventional anti-tuberculosis drugs on immune function and expression of serum PCT， CRP， IL-6 and TNF-α in patients with advanced pulmonary tuberculosis

LI Xingang

Department of Second Tuberculosis， Jiamusi Cancer Tuberculosis Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of amikacin combined with conventional anti-tuberculosis drugs on immune function and expression of serum PCT， CRP， IL-6 and TNF-α in patients with advanced pulmonary tuberculosis. Methods A total of 94 patients with pulmonary tuberculosis admitted to our hospital from January 2017 to January 2018 were enrolled in the study. They were divided into control group and observation group by random number table method， with 47 cases in each group. The control group was treated with conventional quadruple anti-tuberculosis regimen， and the observation group was added with amikacin. The sputum smear negative conversion rate， inflammatory factor level and immune function were compared between the two groups. Results The sputum smear negative conversion rates were 44.68%， 61.70%， and 93.61% in the observation group at 3， 6， and 9 months， which were significantly higher than those in the control group （23.40%， 40.42%， 74.46%）， （P<0.05）. After treatment， the PCT， CRP， IL-6 and TNF-α levels in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The CD8+ level in the observation group was lower than that in the control group， and the CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ levels were higher than those of the control group（P<0.05）. Conclusion Amikacin combined with conventional anti-tuberculosis drugs can improve sputum bacteria negative conversion rate， improve immune function and reduce inflammation in patients with advanced tuberculosis.

[Key words] Amikacin; Advanced tuberculosis; Immune function; Inflammatory response

肺結(jié)核是由結(jié)核桿菌引起的常見呼吸道傳染性疾病，目前我國(guó)大約有500多萬結(jié)核患者，位居世界第二位，且每年仍以100萬的速度增長(zhǎng)[1]。根據(jù)結(jié)核患者肺部病變特點(diǎn)可分為進(jìn)展期、好轉(zhuǎn)期及穩(wěn)定期，其中進(jìn)展期肺結(jié)核傳染性高，對(duì)人體危害最大，若不及時(shí)治療，可出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難癥狀與免疫功能障礙，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[2]。目前，異煙肼、利福平等藥物已經(jīng)常規(guī)應(yīng)用于結(jié)核患者的治療中，但耐藥問題較為突出，遠(yuǎn)不能滿足臨床工作的需要。阿米卡星作為治療肺結(jié)核二線注射劑首推藥物，可作用于結(jié)核菌核糖體，直接干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，發(fā)揮強(qiáng)有力的殺菌活性[3]。據(jù)此，本研究重點(diǎn)探討阿米卡星聯(lián)合常規(guī)抗癆藥物對(duì)進(jìn)展期肺結(jié)核患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2017年1月～2018年1月收治的94例肺結(jié)核患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于進(jìn)展期;②自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有嚴(yán)重不規(guī)律服用抗結(jié)核藥物行為者;②近2周內(nèi)有感冒病史者;③對(duì)本研究中使用藥物無法耐受者;④合并惡性腫瘤及嚴(yán)重的肝、腎、心功能障礙者;⑤肺部有手術(shù)史者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各47例。對(duì)照組中男27例，女20例;年齡41～68歲，平均（53.28±4.19）歲;病程1～3年，平均（1.88±0.35）年。觀察組中男25例，女22例;年齡39～66歲，平均（52.05±4.08）歲;病程1～3年，平均（1.84±0.32）年。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)四聯(lián)抗結(jié)核方案治療：異煙肼（蕪湖康奇制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34020938，規(guī)格50 mg）0.3 g/d+利福平（內(nèi)蒙古海天制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H15021191，規(guī)格90 mg）0.45 g/d+吡嗪酰胺（哈高科白天鵝藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23021272，規(guī)格0.25 g）1.5 g/d+乙胺丁醇（成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020917，規(guī)格0.25 g）0.75 g/d。觀察組加用阿米卡星（浙江莎普愛思藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020163，規(guī)格250 mL∶阿米卡星0.5 g與氯化鈉2.125 g）治療，用法：按7.5 mg/kg劑量靜脈滴注，2次/d。連續(xù)治療9個(gè)月，每月隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 痰涂片轉(zhuǎn)陰率? 每月門診隨訪時(shí)采集患者痰液標(biāo)本進(jìn)行涂片檢查，連續(xù)3個(gè)月檢查均為陰性則視為轉(zhuǎn)陰，比較兩組3、6、9個(gè)月的轉(zhuǎn)陰率。

1.3.2 炎癥因子水平? 治療前后，抽取空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心處理，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定降鈣素原（procaicltonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）與腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，試劑盒購(gòu)自武漢市明德生物科技有限責(zé)任公司。

1.3.3 免疫功能測(cè)定? 治療前后，使用Novo Cyte D1040型流式細(xì)胞儀[艾森生物（杭州）有限公司]測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所得數(shù)據(jù)使用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組痰涂片轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組3、6、9個(gè)月痰涂片陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組免疫功能比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組CD8+水平低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3討論

我國(guó)肺結(jié)核患者眾多，大部分均由青年時(shí)期感染結(jié)核桿菌后長(zhǎng)期潛伏于體內(nèi)，待機(jī)體免疫力下降時(shí)才會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀，此時(shí)多已進(jìn)入結(jié)核進(jìn)展期，常規(guī)治療手段效果并不理想[5]。此外，由于抗結(jié)核治療周期長(zhǎng)，大多數(shù)患者均不能做到長(zhǎng)期、規(guī)律地用藥，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。研究表明，傳統(tǒng)四聯(lián)抗結(jié)核方案僅能夠抑制或殺滅結(jié)核桿菌，對(duì)其他條件致病菌無明顯殺滅作用，久而久之，患者體內(nèi)免疫細(xì)胞將因?yàn)殚L(zhǎng)期處于過度激活狀態(tài)而耗竭，致使自身抵抗力嚴(yán)重下降[6]。因此，提高機(jī)體的免疫力，改善患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)對(duì)結(jié)核治療具有重要的意義。

阿米卡星是新型的氨基糖苷類抗菌藥物，主要通過抑制革蘭陰性桿菌核糖體中30S小亞基的生理活性干擾胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)的合成代謝，以達(dá)到殺滅多種細(xì)菌的目的[7]。藥理學(xué)研究證實(shí)，結(jié)核桿菌對(duì)阿米卡星的耐藥性很小，與異煙肼、利福平等藥物聯(lián)合使用具有更好的殺菌作用，因此，阿米卡星常常作為進(jìn)展期肺結(jié)核的二線注射首推藥物[8]。本研究中，觀察組3、6、9個(gè)月痰涂片陰轉(zhuǎn)率為44.68%、61.70%、93.61%，均明顯高于對(duì)照組的23.40%、40.42%、74.46%，表明阿米卡星聯(lián)合常規(guī)抗癆藥物能增強(qiáng)對(duì)結(jié)核桿菌的殺滅能力，降低細(xì)菌耐藥率，可更好地控制病情，該結(jié)果基本與既往文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。

進(jìn)展期肺結(jié)核已經(jīng)對(duì)肺組織造成了實(shí)質(zhì)性的損傷，導(dǎo)致患者容易受到其他病原菌的侵襲，并發(fā)嚴(yán)重的肺部炎癥反應(yīng)[10]。PCT、CRP、IL-6、TNF-α均為臨床上常見的炎性細(xì)胞因子。其中，PCT主要存在于甲狀腺C細(xì)胞內(nèi)，通常情況下血清中含量極少，只有當(dāng)機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，C細(xì)胞釋放大量PCT入血才會(huì)引起濃度驟然上升[11]。CRP是臨床上常用的感染檢測(cè)指標(biāo)，其水平往往伴隨病變組織的長(zhǎng)期存在而居高不下，且不受放化療與激素的干擾[12]。IL-6主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，研究指出，IL-6在血清中的表達(dá)水平增高，可導(dǎo)致組織壞死加重及耐多藥肺結(jié)核的產(chǎn)生[13]。TNF-α是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，參與結(jié)核病發(fā)病過程，監(jiān)測(cè)其水平還可反映結(jié)核病炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度。本研究中，治療后觀察組PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組。表明阿米卡星聯(lián)合常規(guī)抗癆藥物能夠明顯抑制進(jìn)展期肺結(jié)核患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)疾病的康復(fù)。

肺結(jié)核患者在結(jié)核桿菌的長(zhǎng)期刺激下，免疫防御系統(tǒng)被破壞，機(jī)體免疫功能出現(xiàn)不同程度的紊亂，主要表現(xiàn)為以T淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫被抑制，CD3+、CD4+表達(dá)下調(diào)，CD8+表達(dá)上調(diào)，特別是作為評(píng)估淋巴細(xì)胞平衡的CD4+/CD8+比值迅速減小[14]。資料指出，CD4+、CD8+協(xié)同介導(dǎo)機(jī)體結(jié)核桿菌的保護(hù)性免疫，CD4+在致敏后會(huì)刺激機(jī)體巨噬細(xì)胞大量增殖，吞噬并殺滅結(jié)核桿菌，但CD8+對(duì)已吞噬結(jié)核桿菌的巨噬細(xì)胞具有溶解作用[15]。因而CD4+、CD8+比例失衡會(huì)導(dǎo)致結(jié)核桿菌暴露、釋放，由此增加結(jié)核桿菌生長(zhǎng)繁殖的機(jī)會(huì)，甚至引起耐藥菌株的產(chǎn)生。本研究中，治療后觀察組CD8+水平低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組。提示阿米卡星聯(lián)合常規(guī)抗癆藥物治療可有效增強(qiáng)進(jìn)展期肺結(jié)核患者機(jī)體免疫功能，促進(jìn)疾病好轉(zhuǎn)。

綜上所述，阿米卡星聯(lián)合常規(guī)抗癆藥物治療進(jìn)展期肺結(jié)核效果確切，可顯著提高患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率，增強(qiáng)免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。

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