郝偉　尚小三　劉純鋼

【摘要】 目的：比較莫西沙星與左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核（MDR-PTB）患者的臨床療效。

方法：84例MDR-PTB患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，每組42例。兩組均予以常規(guī)抗結(jié)核化療方案治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星片口服治療，觀察組則加用莫西沙星片口服治療，兩組治療時(shí)間均為12個(gè)月。比較兩組治療效果及病灶吸收、空洞閉合、痰菌轉(zhuǎn)陰情況，同時(shí)記錄兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療總有效率（92.86%）明顯高于對(duì)照組（71.43%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組治療第6、9、12個(gè)月時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組病灶吸收及空洞改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（9.52%）明顯低于對(duì)照組（26.19%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：莫西沙星治療MDR-PTB患者的臨床療效優(yōu)于左氧氟沙星，可促進(jìn)病灶吸收、空洞閉合及痰菌轉(zhuǎn)陰，明顯減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 莫西沙星; 左氧氟沙星; 耐多藥肺結(jié)核

Comparison Efficacy of Moxifloxacin and Levofloxacin in the Treatment of Patients with Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis/HAO Wei，SHANG Xiaosan，LIU Chungang.//Medical Innovation of China，2019，16（21）：0-065

【Abstract】 Objective：To compare the clinical efficacy of Moxifloxacin and Levofloxacin in the treatment of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis（MDR-PTB）.Method：84 cases of MDR-PTB patients were divided into control group and observation group according to the random number table method，42 cases in each group.Both groups were treated with conventional anti-tuberculosis chemo therapy.The control group was treated with Levofloxacin Tablets orally，while the observation group was treated with Moxifloxacin Tablets orally.Both groups were treated for 12 months.The treatment effect，focus absorption，cavity closure and sputum turning negative of the two groups were compared，and the occurrence of adverse drug reactions during the treatment of the two groups were recorded in detail.Result：The total effective rate of the observation group（92.86%）was significantly higher than that of the control group（71.43%），the difference was statistically significant（P<0.05）.The turning negative rate of sputum bacteria at the 6th，9th and 12th month of treatment in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The focus absorption and cavity improvement in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The incidence of adverse drug reactions in the observation group（9.52%）was significantly lower than that in the control group（26.19%），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of Moxifloxacin in the treatment of MDR-PTB patients is better than Levofloxacin.It can promote focus absorption，cavity closure and sputum turning negative，and significantly reduce the incidence of adverse reactions.

【Key words】 Moxifloxacin; Levofloxacin; Multidrug-resistant pulmonary tuberculosis

First-authors address：The Center of Disease Control and Prevention，Qianjiang 433100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.21.016

肺結(jié)核是經(jīng)呼吸道廣泛傳播的一種慢性傳染性疾病，結(jié)核桿菌對(duì)一種以上抗結(jié)核化療藥物出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象則稱為耐多藥肺結(jié)核（multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB），臨床治療MDR-PTB患者較為困難，病程遷延難愈，使得患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)性明顯升高[1]。世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）對(duì)MDR-PTB的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，肺結(jié)核初治患者中MDR-PTB發(fā)病率約1.1%，在肺結(jié)核復(fù)治患者中則可高達(dá)7.0%。我國(guó)是肺結(jié)核發(fā)病率較高的國(guó)家，近些年研究顯示MDR-PTB對(duì)我國(guó)結(jié)核病防治工作造成嚴(yán)重障礙，已成為影響我國(guó)人民群眾身體健康及生活質(zhì)量的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。相關(guān)研究證實(shí)，氟喹諾酮類藥物與其他抗結(jié)核化療藥物之間不存在交叉耐藥性，且可有效抑制結(jié)核桿菌的繁殖速度，目前已逐漸應(yīng)用于結(jié)核病臨床治療方面，可成為抗結(jié)核二線化療方案中的首選藥物[3]。莫西沙星、左氧氟沙星是常用的氟喹諾酮類藥物，故本研究擬比較莫西沙星與左氧氟沙星治療MDR-PTB患者的臨床療效，用于指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員選擇用藥，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取潛江市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病門診2013年2月-2015年5月治療的84例MDR-PTB患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)既往抗結(jié)核病史、實(shí)驗(yàn)室檢查等均符合MDR-PTB診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];（2）年齡>18歲;（3）痰涂片結(jié)核菌實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示持續(xù)陽(yáng)性表現(xiàn);（4）既往未采用氟喹諾酮類藥物實(shí)施抗結(jié)核治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎等重要臟器生理功能障礙、惡性腫瘤疾病及其他系統(tǒng)性疾病者;（2）對(duì)本研究方案所涉及抗結(jié)核藥物有過(guò)敏反應(yīng)者;（3）處于哺乳期、妊娠期者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組42例。所有患者及家屬均知情同意并簽署同意書(shū)，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組均予以常規(guī)抗結(jié)核化療方案治療，吡嗪酰胺（生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字：H44020761，規(guī)格：0.25 g/片）口服，2次/d，0.75 g/次;阿米卡星（生產(chǎn)廠家：四川美大康華康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H51022900，規(guī)格：0.25 g/片）0.5 g口服，1次/d;異煙肼（生產(chǎn)廠家：北京市永康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11020585，規(guī)格：0.1 g/片）0.4 g口服，1次/d;利福平（REP）（生產(chǎn)廠家：廣東恒健制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H44020615，規(guī)格：0.15 g/片）口服，2次/周（周二、周五各1次）0.45 g/次。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星（生產(chǎn)廠家：第一三共制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140091，規(guī)格：0.1 g/片）口服，2次/d，0.2 g/次;觀察組則加用莫西沙星（生產(chǎn)廠家：南京優(yōu)科制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130039，規(guī)格：0.1 g/片）0.4 g口服，1次/d。兩組治療時(shí)間均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判斷兩組抗結(jié)核治療效果，顯效：治療后痰涂片結(jié)核桿菌實(shí)驗(yàn)室檢查示轉(zhuǎn)陰，且無(wú)明顯的臨床癥狀及體征，肺部影像學(xué)檢查示病灶組織吸收率>80%;有效：治療后痰涂片結(jié)核桿菌實(shí)驗(yàn)室檢查示轉(zhuǎn)陰或細(xì)菌數(shù)量明顯下降，相關(guān)臨床癥狀及體征較治療前明顯改善，肺部影像學(xué)檢查示病灶組織吸收率在40%～80%;無(wú)效：治療后痰涂片結(jié)核桿菌實(shí)驗(yàn)室檢查示未轉(zhuǎn)陰，相關(guān)臨床癥狀及體征較治療前無(wú)明顯改善，甚至有明顯惡化趨勢(shì)，肺部影像學(xué)檢查示病灶組織吸收率<40%[5]?？傆行?顯效+有效。比較兩組治療第6、9、12個(gè)月時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率，痰菌轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)3個(gè)月行痰涂片實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示陰性，且相關(guān)臨床癥狀及體征完全消失。比較兩組治療12個(gè)月時(shí)病灶吸收和空洞改善情況，病灶吸收判斷標(biāo)準(zhǔn)，顯效：肺部病灶組織吸收≥1/2;有效：肺部病灶組織吸收≥1/3;無(wú)改善：肺部病灶組織吸收<1/3或未見(jiàn)明顯吸收病灶組織反而出現(xiàn)增大?？斩锤纳婆袛鄻?biāo)準(zhǔn)，閉合：肺部空洞呈瘢痕愈合或阻塞愈合;縮小：肺部空洞平均直徑縮小≥1/2;無(wú)改善：肺部空洞平均直徑縮小<1/2或未見(jiàn)明顯縮小肺部空洞反而出現(xiàn)增大。同時(shí)詳細(xì)記錄兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、白細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男25例，女17例，平均年齡（45.1±6.4）歲，平均病程（5.2±1.7）年。觀察組男27例，女15例，平均年齡（44.6±6.8）歲，平均病程（5.5±1.5）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療總有效率比較 觀察組治療總有效率（92.86%）明顯高于對(duì)照組（71.43%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.726，P=0.022），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療第6、9、12個(gè)月時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組治療第6、9、12個(gè)月時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組病灶吸收及空洞改善情況比較 觀察組病灶吸收及空洞改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（9.52%）明顯低于對(duì)照組（26.19%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.671，P=0.042），見(jiàn)表4。

3 討論

近些年世界各國(guó)結(jié)核疫情呈明顯加重的趨勢(shì)，再加上抗結(jié)核化療藥物治療缺乏規(guī)范化和合理性配伍等問(wèn)題，使得MDR-PTB發(fā)生率及患病總?cè)藬?shù)均明顯升高，導(dǎo)致我國(guó)肺結(jié)核疾病防治工作更為困難[6]。中國(guó)防癆協(xié)會(huì)認(rèn)為，莫西沙星、左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物可作為治療MDR-PTB患者的優(yōu)選抗結(jié)核化療方案，但上述兩種藥物殺滅結(jié)核桿菌的生物學(xué)活性作用存在較大差異性，且也難以準(zhǔn)確評(píng)估藥物治療安全性[7]。因此本研究擬比較莫西沙星與左氧氟沙星治療MDR-PTB患者的臨床療效，為醫(yī)務(wù)人員合理選擇何種氟喹諾酮類藥物抗結(jié)核治療提供依據(jù)。

左氧氟沙星是臨床常用的二線抗結(jié)核藥物，具有殺菌藥理效應(yīng)作用迅速的優(yōu)點(diǎn)，但長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可與結(jié)核桿菌結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性現(xiàn)象，故部分患者療效不夠理想[8]。此外有些患者治療期間可出現(xiàn)肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)生理功能受損等藥物不良反應(yīng)[9-10]。莫西沙星則是由德國(guó)拜耳公司研制而成的新型氟喹諾酮類藥，其分子結(jié)構(gòu)得到進(jìn)一步優(yōu)化，可明顯增強(qiáng)藥物對(duì)細(xì)菌的親和力和穿透細(xì)胞膜破壞力[11-12]。口服藥物后可明顯增強(qiáng)抗菌生物學(xué)活性功能，且在肺組織、支氣管黏膜、肺巨噬細(xì)胞等組織內(nèi)的藥物治療濃度明顯高于血藥濃度，滲透性也較強(qiáng)，故可獲得更優(yōu)的抗菌藥理效應(yīng)作用[13-14]。莫西沙星與其他抗結(jié)核化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)同效應(yīng)作用[15-16]。相關(guān)藥理試驗(yàn)證實(shí)，大劑量莫西沙星間歇性治療鼠結(jié)核病，治療效果顯著，是目前殺滅結(jié)核桿菌作用最強(qiáng)的氟喹諾酮類藥物，與一線抗結(jié)核化療藥物聯(lián)合使用可在較短時(shí)間內(nèi)殺滅結(jié)核桿菌，進(jìn)而迅速緩解患者相關(guān)臨床癥狀及體征[17-18]。與左氧氟沙星相比較，莫西沙星更容易被人體所吸收，其生物利用度也更高，對(duì)肺組織的滲透作用更為強(qiáng)大，發(fā)揮藥理效應(yīng)作用的時(shí)間更迅速，藥理效應(yīng)作用持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，具有更為強(qiáng)大的抗結(jié)核藥理作用[19-20]。由于莫西沙星無(wú)光敏反應(yīng)，故患者治療期間也不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。本研究顯示，觀察組治療總有效率及治療第6、9、12個(gè)月時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對(duì)照組（P<0.05），且病灶吸收及空洞改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），此結(jié)果提示莫西沙星治療MDR-PTB患者的臨床療效優(yōu)于左氧氟沙星，可促進(jìn)病灶吸收、空洞閉合及痰菌轉(zhuǎn)陰。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05），結(jié)果提示莫西沙星治療MDR-PTB患者的安全性也明顯優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減少，值得臨床廣泛應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-12-21） （本文編輯：田婧）