魏天南　尚晉　林蕓　王志紅　陳為民

【摘要】 目的：分析探討以硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合化療方案VTD和VCD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的效果和不良反應(yīng)。方法：回顧性分析2013年1月-2017年12月福建省立醫(yī)院血液科收治并采用VTD和VCD方案治療的多發(fā)性骨髓瘤病例32例，收集病歷資料并于4個療程后進(jìn)行療效評價和不良反應(yīng)觀察。結(jié)果：VTD治療組與VCD治療組CR率、PR率及總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但VTD治療組VGPR率優(yōu)于VCD治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。VTD治療組神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率高于VCD治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組帶狀皰疹、肺部感染、藥物性肝損傷、腎功能損傷、心臟毒性、消化道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：作為多發(fā)性骨髓瘤三藥聯(lián)合化療方案，VTD與VCD在治療效果上大致相同，VTD治療組在VGPR率上存在優(yōu)勢，同時也存在較高的神經(jīng)系統(tǒng)毒性風(fēng)險。

【關(guān)鍵詞】 硼替佐米; 沙利度胺; 環(huán)磷酰胺; 化療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.002 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）21-000-04

The Analysis of the Effects of Chemotherapies Based on Bortezomib Combined with Thalidomide or Cyclophosphamide in the Clinical Treatment of Multiple Myeloma/WEI Tiannan，SHANG Jin，LIN Yun，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-8

【Abstract】 Objective：To analyze the efficacy and side effects of VTD and VCD regimen based on Bortezomib combined with Thalidomide or Cyclophosphamide in the treatment of multiple myeloma.Method：A total of 32 multiple myeloma from January 2013 to December 2017 in the department of hematology，F(xiàn)ujian Provincial Hospital were collected and were treated with VTD or VCD.The data was analyzed retrospectively，and the curative effects and adverse reactions were evaluated after 4 courses of treatment.Result：There was no significant difference in CR rate，PR rate and total effective rate between VTD treatment group and VCD treatment group（P>0.05），but the VGPR rate in VTD group was better than that in VCD treatment group（P<0.05）.The incidence of neurotoxicity in VTD treatment group was significantly higher than that in VCD treatment group（P<0.05），there was no significant difference in herpes zoster，pulmonary infection，drug-induced liver injury，renal function injury，cardiotoxicity and digestive tract reaction rate between the two groups（P>0.05）.Conclusion：The overall response rate of VTD and VCD is about the same.VTD treatment group has advantages in VGPR rate，but may also has a higher risk of neurotoxicity.

【Key words】 Bortezomib; Thalidomide; Cyclophosphamide; Chemotherapy

First-authors address：Fujian Provincial Hospital，F(xiàn)uzhou 350001，China

多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中較為常見，但在普通內(nèi)科及腫瘤內(nèi)科領(lǐng)域仍屬于相對少見病。過去，由于診療手段有限、臨床醫(yī)生認(rèn)識不足等原因，本病誤診、誤治率較高，許多患者確診時已到終末期，失去治療機(jī)會[2]。而今，隨著臨床醫(yī)生對本病認(rèn)識的不斷提高及分子遺傳學(xué)、影像學(xué)的飛速發(fā)展，使大部分患者得以在疾病早期即獲得確診，加上許多新藥的臨床應(yīng)用，使多發(fā)性骨髓瘤從一種預(yù)后極差的疾病“化身”為一種可控可管的慢性病[3]。其中，以新藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對改善疾病的預(yù)后起到了關(guān)鍵作用。以硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合化療方案-VTD和VCD方案是血液科常用的方案[4]。本文回顧性分析了福建省立醫(yī)院血液科應(yīng)用VTD和VCD方案治療的多發(fā)性骨髓瘤病例32例，評估其臨床療效和主要不良反應(yīng)，以期對今后的臨床工作起到一定的指導(dǎo)和借鑒作用，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月-2017年12月福建省立醫(yī)院血液科收治的多發(fā)性骨髓瘤患者，并從中篩選出使用VTD或VCD相同方案治療至少4個療程或以上的患者32例，評估完成4個療程治療后的臨床療效和主要不良反應(yīng)，并將所有患者隨訪至2018年12月31日。所有患者均經(jīng)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》的多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)確診[5]，包括臨床、實(shí)驗(yàn)室、骨髓或病理檢查證實(shí)，并根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤國際分期標(biāo)準(zhǔn)（ISS）對患者初治時的疾病情況進(jìn)行分期。在32例患者中，男18例，女14例，年齡33～82歲，中位年齡63歲，平均（61.7±9.3）歲。根據(jù)患者治療時的化療方案，將患者分為VTD治療組（19例）和VCD治療組（13例）。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

本研究為非隨機(jī)對照研究，根據(jù)患者的化療方案進(jìn)行分組，并回顧性分析患者治療4個療程后的臨床療效。VTD治療組化療方案：硼替佐米（BSP pharmaceuticals生產(chǎn)，西安楊森制藥有限公司分裝，批號J20171067），劑量1.3 mg/m2，療程第1、4、8、11天;沙利度胺（常州制藥廠有限公司，批號15102831）1次/d，睡前服用，劑量從50 mg/d開始，若無明顯副作用則在治療過程中逐漸增量至150～200 mg/d，并保持劑量至療程第21天;地塞米松（福州海王福藥制藥，批號1604141），劑量20 mg/d，療程第1、2、4、5、8、9、11、12天;上述用藥21 d為1個療程。VCD治療組化療方案：硼替佐米，劑量1.3 mg/m2，療程第1、4、8、11天;環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，批號6A096A），劑量300 mg/m2，療程第1、8天;地塞米松注射液（福州海王福藥制藥，批號1604141），劑量20 mg/d，療程第1、2、4、5、8、9、11、12天;上述用藥21 d為1個療程。所有患者均以上述相同方案完成化療至少4個療程?；熯^程中預(yù)防毒副作用的常規(guī)處理：常規(guī)使用維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)，加強(qiáng)水化、堿化尿液、補(bǔ)鈣補(bǔ)鉀、保護(hù)胃黏膜、保護(hù)腎功能等處理。所有患者均予以阿昔洛韋200 mg/次，2次/d，口服，常規(guī)預(yù)防性抗病毒治療。治療和隨訪期間密切監(jiān)測各項(xiàng)臨床指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均以相同化療方案治療至少4個療程。4個療程結(jié)束后，進(jìn)行療效評價：依據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）2013年制定的多發(fā)性骨髓瘤療效判定國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，分別檢測治療前、治療4個療程后的骨髓細(xì)胞學(xué)涂片、血免疫固定電泳，M蛋白等臨床指標(biāo)，將患者療效判定為：完全緩解（CR），血、尿免疫固定電泳陰性，骨髓中漿細(xì)胞小于5%;非常好的部分緩解（VGPR），蛋白電泳未能檢測出M蛋白但血或尿免疫固定電泳陽性或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h;部分緩解（PR），血清M蛋白降低50%～89%及24 h尿M蛋白減少≥90%或降至<200 mg/24 h;疾病穩(wěn)定（SD），不符合CR、VGPR、PR及疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn);疾病進(jìn)展（PD），血清M蛋白水平絕對值升高≥5 g/L，尿M蛋白升高絕對值≥200 mg/24 h。如果基線血清M蛋白≥50 g/L，則M蛋白增加≥10 g/L時即可認(rèn)定PD。總有效率（ORR）=（CR+VGPR+PR）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評價：所有患者在治療期間均進(jìn)行密切臨床觀察隨訪，并統(tǒng)計(jì)主要不良反應(yīng)的例數(shù)和嚴(yán)重程度。臨床觀察的不良反應(yīng)主要為：血液學(xué)毒性（與原發(fā)疾病不相關(guān)的中性粒細(xì)胞和/或血小板減少）、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、胃腸道反應(yīng)（包括惡心、嘔吐和便秘等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

VTD治療組與VCD治療組CR率、PR率及總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但VTD治療組VGPR率優(yōu)于VCD治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組血液學(xué)毒性均較輕微（1～2級），少部分較為嚴(yán)重的血液學(xué)毒性也可經(jīng)治療后恢復(fù);神經(jīng)系統(tǒng)毒性較為常見，但嚴(yán)重且不可耐受的神經(jīng)系統(tǒng)毒性少見，且VTD治療組神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率高于VCD治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組帶狀皰疹、肺部感染、藥物性肝損傷、腎功能損傷、心臟毒性、消化道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，其本質(zhì)是一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，常見臨床表現(xiàn)有骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣血癥、高黏滯血癥等[6]。過去，由于檢測手段和治療方法的限制，本病易被誤診，早期診斷率不足30%，且預(yù)后極差，3年生存率低于30%。近年來，隨著檢測水平的飛速提高和新藥的大量問世，以及造血干細(xì)胞移植的廣泛實(shí)施，使多發(fā)性骨髓瘤的診療水平得到極大的發(fā)展，預(yù)后亦得到極大改善[7]。研究顯示，誘導(dǎo)期達(dá)到完全緩解的患者具有更長的總體生存期和無病生存期，而在新藥時代，多發(fā)性骨髓瘤的治療目標(biāo)是盡最大可能使患者達(dá)到完全緩解或非常好的部分緩解[8]。目前，以新藥為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合方案是得到包括NCCN指南在內(nèi)的諸多國內(nèi)外一線指南推薦的對于初治多發(fā)性骨髓瘤的一線治療方案。其中，以硼替佐米和地塞米松為基礎(chǔ)，聯(lián)合沙利度胺（VTD）或環(huán)磷酰胺（VCD）的三藥聯(lián)合化療方案是目前最常用的方案之一[9]，也是筆者科室在臨床實(shí)踐中使用經(jīng)驗(yàn)最豐富、療效最為確切的化療方案。

硼替佐米是人工合成的糜蛋白酶活性抑制劑，也是首個被批準(zhǔn)用于臨床的蛋白酶體抑制劑，可影響多條腫瘤信號通路并可改善骨髓造血微環(huán)境，是目前多發(fā)性骨髓瘤治療的一線用藥[10-11]，其基礎(chǔ)化療方案為硼替佐米聯(lián)合地塞米松的VD方案。國際大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，VD加用沙利度胺的VTD方案和加用環(huán)磷酰胺的VCD方案（統(tǒng)稱三藥聯(lián)合方案）較之VD方案有更強(qiáng)的臨床療效，且副作用可控[12]。因此，VTD方案與VCD均為臨床可選的常用化療方案。本文對福建省立醫(yī)院血液科2013年1月-2017年12月收治的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行匯總分析，抽取使用VTD或VCD方案并完成化療至少4個療程的患者32例進(jìn)行回顧性分析，評價兩種方案的臨床療效及主要不良反應(yīng)發(fā)生率，以期為未來的臨床治療選擇提供更多的依據(jù)。

本文統(tǒng)計(jì)并對比硼替佐米、地塞米松聯(lián)合沙利度胺的VTD方案與聯(lián)合環(huán)磷酰胺的VCD方案在臨床實(shí)踐中的療效與不良反應(yīng)。其中，硼替佐米與地塞米松的劑量和給藥時間、途徑均一致。沙利度胺是近年來廣泛應(yīng)用于臨床的血管生成抑制劑，其使用范圍遍布于腫瘤及自身免疫病等各個領(lǐng)域[13]。其主要通過免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤血管新生、經(jīng)自由基介導(dǎo)造成腫瘤細(xì)胞DNA氧化損傷等作用抑制腫瘤細(xì)胞生長，且具備價格低廉、給藥途徑方便等優(yōu)勢[14]。環(huán)磷酰胺是長久以來在血液科使用的常用化療藥物，在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中均有應(yīng)用[15]。存在于VCD方案中的環(huán)磷酰胺劑量較之其在白血病、淋巴瘤中的應(yīng)用劑量明顯減少，因此不良反應(yīng)也相應(yīng)減少。筆者嚴(yán)格按照NCCN指南推薦的給藥方案及劑量給藥，觀察兩組患者4個療程結(jié)束后的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VTD治療組與VCD治療組CR率、PR率及總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但VTD治療組VGPR率優(yōu)于VCD治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此，可以認(rèn)為VTD治療組在療效上比VCD治療組更有優(yōu)勢，因?yàn)樵缙谶_(dá)到VGPR仍然是一個預(yù)后良好的預(yù)測指標(biāo)。

沙利度胺的主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)炎、便秘、皮疹與血栓，研究顯示，其不良反應(yīng)的發(fā)生及嚴(yán)重程度與劑量成正相關(guān)[16]，且50～200 mg/d的劑量對多發(fā)性骨髓瘤均可獲得相似療效。因此，探索小劑量沙利度胺對多發(fā)性骨髓瘤的療效具備一定的臨床意義。本文中大多數(shù)患者以50～150 mg/d的劑量給藥，未發(fā)現(xiàn)需要立即停藥的嚴(yán)重毒副作用。因?yàn)榕鹛孀裘滓泊嬖谳^常見的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，因此，硼替佐米與沙利度胺聯(lián)用可使神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用累積、增多。本研究觀察到，VTD治療組神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率高于VCD治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與預(yù)判相符，但以1～2級為主，總體風(fēng)險可控。結(jié)論表明，中小劑量的沙利度胺也可以達(dá)到與常規(guī)劑量相似的治療效果，并減少其治療相關(guān)副作用。環(huán)磷酰胺的主要不良反應(yīng)為腎臟毒性、血液系統(tǒng)毒性、出血性膀胱炎、消化道反應(yīng)等[17]。多發(fā)性骨髓瘤的三藥聯(lián)合方案中環(huán)磷酰胺一般用量較小，藥物相關(guān)不良反應(yīng)較為輕微。本研究顯示，VCD治療組未出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)，與VTD治療組相比，沒有更顯著的不良事件，僅在腎功能損傷發(fā)生率上存在接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。多發(fā)性骨髓瘤患者常伴有免疫抑制，因此感染，尤其肺部感染是其在化療過程中的常見并發(fā)癥[18-19]。觀察結(jié)果顯示，兩組患者在肺部感染發(fā)生率上表現(xiàn)接近，經(jīng)過合理的抗感染治療后均得到理想控制。

結(jié)果分析顯示，以硼替佐米和地塞米松為基礎(chǔ)、聯(lián)合沙利度胺或環(huán)磷酰胺的三藥聯(lián)合化療方案，對初治多發(fā)性骨髓瘤的療效確切，大多數(shù)患者均達(dá)到PR及以上的治療結(jié)果。VTD治療組與VCD治療組CR率、PR率及總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但VTD治療組VGPR率優(yōu)于VCD治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與文獻(xiàn)[20]研究結(jié)果接近。不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)顯示，VTD治療組神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率高于VCD治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但是也應(yīng)該注意到，本研究存在納入病例數(shù)較少、觀察時間較短、后續(xù)療效不明確以及患者疾病亞型、初診時臟器功能狀態(tài)等不均一的缺陷。兩種化療方案的療效與利弊還有待于更多病例、更長時間的觀察來更明確地

判定。

參考文獻(xiàn)

[1] Mateos M V，San Miguel J F.Management of multiple myeloma in the newly diagnosed patient[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2017，2017（1）：498-507.

[2]侯健，李建勇，邱錄貴.多發(fā)性骨髓瘤理論與實(shí)踐[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2011：113-128.

[3]李佳麗，劉耀，曾東風(fēng)，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松和沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2012，34（24）：2515-2517.

[4] Benboubker L，Dimopoulos M A，Dispenzieri A，et al.Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma[J].N Engl J Med，2014，371：906-917.

[5]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：科學(xué)出版社，2007：232-235.

[6] Weber D M，Chen C，Niesvizky R，et al.Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America[J].N Engl J Med，2007，357：2133-2142.

[7] Reece D，Kouroukis C T，Leblanc R，et al.Practical approaches to the use of lenalidomide in multiple myeloma：a canadian consensus[J].Adv Hematol，2012（12）：621958.

[8] Larocca A，Mina R，Gay F，et al.Emerging drugs and combinations to treat multiple myeloma[J].Oncotarget，2017，8（36）：60656-60672.

[9] Kumar S K，Callander N S，Alsina M，et al.NCCN Guidelines Insights：Multiple Myeloma，Version 3.2018[J].J Natl Compr Canc Netw，2018，16（1）：11-20.

[10] Attal M，Lauwers-Cances V，Hulin C，et al.Lenalidomide，Bortezomib，and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma[J].N Engl J Med，2017，376（14）：1311-1320.

[11]翁翔，顧超，翟麗娜，等.硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤治療中的應(yīng)用[J].中國腫瘤，2014，23（8）：674-679.

[12] Hou J，Du X，Jin J，et al.A multicenter，open-label，phase 2 study of lenalidomide plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma：the MM-021 trial[J].J Hematol Oncol，2013（6）：41.

[13]劉愛軍，李利紅，黃仲夏，等.硼替佐米、地塞米松加或不加沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤67例療效分析[J].中華血液學(xué)雜志，2010，31（7）：486-488.

[14]袁紅建，孫善芳，潘懷富，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松、沙利度胺方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效[J].臨床醫(yī)學(xué)，2012，32（11）：38-40.

[15]陳建霖，董麗華，郭小衛(wèi)，等.硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤28例臨床觀察[J].臨床血液學(xué)雜志，2010，23（3）：89-91.

[16]陳飛，王玉娟，張克儉，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察[J].臨床血液學(xué)雜志，2011，24（3）：176-177.

[17] Kim K，Lee J H，Kim J S，et al.Clinical profiles of multiple myeloma in Asia-An Asian Myeloma Network study[J].Am J Hematol，2014，89：751-756.

[18] Vallet S，Podar K.New insights，recent advances，and current challenges in the biological treatment of multiple myeloma[J].Expert Opin Biol Ther，2013，13（Suppl 1）：S35-53.

[19] Arnulf B，Pylypenko H，Grosicki S，et al.Updated survival analysis of a randomized，phase 3 study of subcutaneous versus intravenous bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma[J].Haematologica，2012，97：1925-1928.

[20] Moreau P，Hulin C，Macro M，et al.VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma：results of the prospective IFM2013-04 trial[J].Blood，2016，127（21）：2569-2574.

（收稿日期：2019-06-03） （本文編輯：馬竹君）