唐小玲 張瓊

【摘 要】隨著全球糖尿病患者患病率的逐年增高，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥也與日俱增，已成為嚴(yán)重威脅人類健康的危險(xiǎn)疾病。糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy）是糖尿病患者最主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，腎小球病變是DN的主要病理改變，目前確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，近年來，眾多研究表明，JAK/STAT/SOCS信號通路作為細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)的重要通路，廣泛參與了細(xì)胞的增生、分化、凋亡及炎癥反應(yīng)過程，在多種腎臟疾病中具有調(diào)控作用，本文主要探討該信號通路在糖尿病腎病中的重要作用及機(jī)制，為臨床提供新思路和新方向。

【關(guān)鍵詞】JAK/STAT/SOCS信號通路;糖尿病腎病;芪石腎舒膠囊

糖尿病腎病（DiabeticNephropathy）是糖尿病患者最主要的慢性微血管并發(fā)癥之一，是西方國家終末期腎臟?。‥SRD）及進(jìn)行腎臟替代治療的首位病因，也是我國繼慢性腎小球疾病后的主要繼發(fā)性腎臟疾病[1]，2016年Lancet發(fā)表的糖尿病最新流行病學(xué)研究顯示，全球糖尿病的患病率已從1.08億上升到4.22億，其中，中國占有1.03億，占全球患病總?cè)藬?shù)的24.4%[2]，隨著DM患病人數(shù)的逐年增長，預(yù)計(jì)到2030年，世界范圍內(nèi)的糖尿病患者人數(shù)將達(dá)到3.66億，而DN患者將超過1億。目前DN發(fā)病機(jī)制未完全闡明，近來眾多研究表明，炎癥因子可引起腎臟內(nèi)多種信號通路的改變，而JAK/STAT信號通路是DKD發(fā)生發(fā)展中的主要信號通路[3]，對多種細(xì)胞因子的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及活化相應(yīng)的靶基因發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄活化的雙重作用，該信號通路的激活可引起腎組織的多種免疫性炎癥反應(yīng)進(jìn)而對腎臟組織發(fā)揮特定的生物學(xué)效應(yīng)。而細(xì)胞因子抑制因子（suppressor of cytokine Signaling， SOCS）目前被認(rèn)為是經(jīng)典的JAK/STAT信號通路的抑制劑，目前研究表明，而SOCS1和SOCS3是JAK/STAT信號途徑中最主要的抑制因子[4]。本文主要綜述該信號通路在糖尿病腎病發(fā)病與發(fā)展過程中的作用及機(jī)制，并進(jìn)一步探討介導(dǎo)免疫炎癥因子的活化而改善糖尿病腎損傷，延緩DN的進(jìn)展的新思路與新方向。

1 JAK/STAT/SOCS信號通路概述

1.1? JAK/STAT/SOCS信號通路的構(gòu)成

janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（janus kinase/signal transducer and activators of transcription/suppressor of cytokine Signaling，JAK/STAT/SOCS）作為一條重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與抑制途徑，廣泛參與機(jī)體細(xì)胞的炎癥免疫調(diào)節(jié)、增殖、分化、凋亡及等多種病理生理過程[5-6]。該信號通路主要由酪氨酸激酶JAK、酪氨酸激酶相關(guān)受體和轉(zhuǎn)錄因子STAT三部分組成。JAK家族是一類非受體型酪氨酸激酶，通過與受體偶聯(lián)介導(dǎo)細(xì)胞因子相關(guān)信號的傳遞，哺乳動物有4個(gè)JAKs家族成員，即JAK1、JAK2、TYK2及JAK3，其中JAK1、JAK2、TYK2均參與了JAK/STAT3信號通路。而信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（janus kinase/signal transducer and activators of transcription/，STATs）作為JAKs的下游物質(zhì)，是一類與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合的胞質(zhì)蛋白，包括 STAT1、2 、3、4、5a、5b、6 七個(gè)成員。STATs 家族不僅與 DNA結(jié)合，而且可與JAK等酪氨酸磷酸化信號通路相偶聯(lián)，從而介導(dǎo)細(xì)胞外信號傳遞與細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)與調(diào)控進(jìn)而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活化及調(diào)控的作用。細(xì)胞因子抑制因子 （suppressor of cytokine Signaling， SOCS） 被認(rèn)為是 STATs的靶基因，可對抗STATs的活化過程，從而產(chǎn)生經(jīng)典負(fù)反饋回路，該家族至少由8個(gè)成員組成即SOCS1 ～SOCS7 和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的含SH 2區(qū)域蛋白（CIS ）?；罨腟TAT3通過刺激SOCS發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄，而SOCS蛋白與磷酸化的JAKs及相應(yīng)細(xì)胞因子受體結(jié)合而使通路自動關(guān)閉。研究表明CIS、SOCS3可對抗白細(xì)胞介素12 （IL-12 ）、IFN -STAT1、/STAT4 、IL4/STAT6 、生長激素（GH ）/STAT5 、IL6/STAT3 的效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮一定的生物學(xué)效應(yīng)。

1.2 JAK/STAT信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

目前STAT3是調(diào)控細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究熱點(diǎn)，而JAK/STAT3信號通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程主要為細(xì)胞因子與特異性受體結(jié)合，從而引起受體分子二聚化，而STAT3作為潛在的轉(zhuǎn)錄因子，可被上游JAKs家族絡(luò)氨酸磷酸化激活 ，并作用于Bcl-2 等下游靶基因，隨后STAT3形成同/異源二聚體并入核，與相應(yīng)靶基因啟動子結(jié)合，激活特定的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。從而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化及凋亡的重要作用[7]。而SOCS可直接抑制JAK與STAT的結(jié)合，抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白酶體的降解[8-9]。其中SOCS1 和 SOCS3被證實(shí)可通過包括直接抑制JAK與STAT的結(jié)合，以及靶向受體復(fù)合物和其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白酶體的降解在內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制來控制JAK/STAT信號的持續(xù)時(shí)間和幅度。

2 JAK/STAT信號通路與糖尿病腎病的關(guān)系

2.1 JAK/STAT/SOCS信號通路的激活及對DN的影響

眾多體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明高血糖狀態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、血流動力學(xué)改變以及炎癥因子等多種因素均可誘導(dǎo)JAK/STAT信號通路的激活。高血糖通過激活多元醇通路 ，一方面誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生，刺激細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，另一方面，DM患者的高血糖水平可通過包括JAK/STAT在內(nèi)的多條信號途徑損害腎功能[10-11]。在糖尿病病情進(jìn)展中，胰島細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌IL-1、干擾素-r、TNF-a等炎癥細(xì)胞因子，通過STAT1途徑上調(diào)NO合酶的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;而應(yīng)激與糖代謝存在復(fù)雜的交叉調(diào)控，全身或局部組織應(yīng)激通過作用于神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)引起糖代謝紊亂。同時(shí)該信號通路參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增值、纖維化等多個(gè)關(guān)聯(lián)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而使hsCRP、IL-6 和TNF等表達(dá)增加[12]目前已被證實(shí)JAK/STAT信號通路的活化可引起腎組織的免疫性炎癥反應(yīng)，并與多種腎臟疾病的足細(xì)胞、腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞的病理改變密切相關(guān)[13-14]，并在DN發(fā)病及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制包括遺傳因素、腎臟血流動力學(xué)的改變、代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和高血壓等因素。有實(shí)驗(yàn)證明，糖尿病大鼠腎小球及系膜細(xì)胞中JAK/STAT途徑活性明顯增強(qiáng)，相關(guān)蛋白表達(dá)水平升高，而活化的JAK2/STAT3 信號通路可進(jìn)一步刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成及腎小球系膜細(xì)胞增殖 ，最終導(dǎo)致腎損傷[15-16]。有研究采用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)表明，過表達(dá)SOCS1和SOCS3，能夠減輕系膜擴(kuò)張、腎纖維化和巨噬細(xì)胞浸潤程度，從而減輕腎損傷，改善DKD的腎功能[17]。高翔等[18]在實(shí)驗(yàn)研究中，通過檢測SOCS3 對糖尿病小鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響證實(shí)了腎組織過表達(dá)SOCS3可抑制STAT3的磷酸化，同時(shí)抑制a-SMA并恢復(fù)部分CK18的表達(dá)，進(jìn)而抑制腎小管上皮細(xì)胞分化，改善糖尿病腎小管問質(zhì)病變。有研究表明，炎癥反應(yīng)參與了糖尿病腎病的發(fā)病過程，而JAK2/STAT3 信號途徑參與了多種重要致炎/抗炎細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子 （TNF）、TGF-β、IL-1 等的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因調(diào)控過程[19]。

2.2 JAK/STAT/SOCS 信號通路的抑制對DN的影響

體外研究表明過表達(dá)SOCS1和SOCS3可以抑制高糖誘導(dǎo)的 MCP-1、IL-6、TGF-β、IV-C 、FN等的表達(dá)，同時(shí)體內(nèi)過表達(dá)SOCS1和 SOCS3 可以減輕腎臟損傷（包括基底膜增厚、纖維化和巨噬細(xì)胞浸潤等），改善腎功能，進(jìn)一步證實(shí) SOCS1 和 SOCS3 在DN的發(fā)展進(jìn)程中具有保護(hù)作用[20]，周月宏等[21]通過腺病毒感染成功構(gòu)建了過表達(dá)SOCS2的HMCs細(xì)胞模型 ，證實(shí)了SOCS2能通過抑制 JAK/STAT信號通路及其調(diào)控的炎癥因子及纖維化相關(guān)蛋白的活化與表達(dá) ，從而對DN的進(jìn)展起到延緩作用。

3 芪石腎臟舒膠囊對糖尿病腎?。―N）的影響

糖尿病腎病規(guī)范化的中醫(yī)病名為消渴腎病，屬于中醫(yī)“腎消”、“關(guān)格”、等范疇[22]。主要病機(jī)是：脾腎氣陰兩虛，火熱內(nèi)生，濕熱癖阻腎絡(luò)，灼傷脈絡(luò)，瘀血內(nèi)阻，氣機(jī)失調(diào)，痰濕瘀毒互結(jié)入絡(luò)。腎舒膠囊是我院腎病科根據(jù)中醫(yī)“絡(luò)病學(xué)說 ”自行研制出的用于改善腎功能、減少蛋白尿等療效顯著的純中藥制劑，具有益氣養(yǎng)陰，清熱化濕驅(qū)濁，化瘀通絡(luò)、固腎等作用。該方由黃芪、生地黃、益母草、水蛭、石葦、紫蘇葉等多種藥物組成[23]。全方藥物既芳香開竅疏解腎絡(luò)，又封藏固攝精微上輸而不下泄，相輔相成，寒溫并用，通補(bǔ)兼施，進(jìn)而發(fā)揮減少蛋白尿的功效。本組方君藥黃芪補(bǔ)氣健脾、升陽泄?jié)帷⒒钛?，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明其主要成分為黃芪總黃酮具有抗氧化作用，黃芪皂甙及其含藥血清能抑制MC增殖及ECM分泌，從而對DN患者腎損害起保護(hù)作用[24-25];而黃芪單體不僅能保護(hù)腎小管損傷，對DN患者腎小球損傷也有明顯的保護(hù)作用[26-27]。益母草為活血化癖要藥，有活血祛癖、利水消腫、清熱解毒作用，水蛭具有破血、逐癖之功效，水蛭含有水蛭素和肝素等[28]，水蛭素有清除尿蛋白作用，同時(shí)能明顯降低高脂血癥患者的血清膽固醇 、甘油三酯水平。根據(jù)該藥物的組方及藥理學(xué)研究，證實(shí)了腎舒膠囊適用于脾腎氣陰虧虛、濕熱瘀阻腎絡(luò)之腎性蛋白尿，并可在一定程度上增強(qiáng)DN患者免疫功能、減少激素等不良反應(yīng) [29]。在細(xì)胞培養(yǎng)及動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了該藥不僅能減少和修復(fù)腎小球的損傷，降低尿蛋白的濾過及減少系膜基質(zhì)的合成，也能抑制系膜細(xì)胞增殖及分泌腫瘤壞死因子a及纖連蛋白的分泌[30-31]，延緩殘余腎的病情發(fā)展、抑制系膜細(xì)胞 （mesangial cell，MC ）增殖及細(xì)胞外基質(zhì) （extracel—lular matrix，ECM ）擴(kuò)增、降低蛋白尿、保護(hù)腎功能的作用，有效地防止腎小球硬化病變的發(fā)生發(fā)展[32-33]，對糖尿病腎小球病變起到明顯療效。

4 討論與展望

糖尿病腎病是危害人類健康的重要疾病之一，是糖尿病引起的慢性腎臟微血管炎性疾病，前期主要表現(xiàn)為微量蛋白尿，后期則表現(xiàn)為大量蛋白尿，致使腎功能惡化，而目前中藥對腎臟的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在清除氧自由基、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)糖代謝和血脂代謝、下調(diào)相關(guān)因子表達(dá)等方面，而腎舒膠囊已被證實(shí)能明顯降低蛋白尿，因此探討腎舒膠囊在改善糖尿病腎病蛋白尿作用機(jī)制是否與SOCS 蛋白負(fù)性調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路相關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

（通訊作者：張瓊）

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作者簡介

唐小玲（1992-），女，四川省廣元市人。研究生，單位：西南醫(yī)科大學(xué)，西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院。主要研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合腎臟病學(xué)方向。

通訊作者簡介

張瓊，女，教授，博士，主任醫(yī)師。